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Estudio en fase I/II abierto, multicéntrico de FT-2102 en monoterapia y en combinación con azacitidina o citarabina en pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico con mutación de IDH1.

Fecha: 2018-03. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001051-32.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar FT-2102 en monoterapia o en combinación con Azacitidina o Citarabina en pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase I/II abierto, multicéntrico de FT-2102 en monoterapia y en combinación con azacitidina o citarabina en pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico con mutación de IDH1.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de las células sanguíneas y células de la médula ósea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia mieloide aguda (LMA) or síndrome mielodisplásico (SMD) en recaída o refractario.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.LMA anatomopatológicamente demostrada o SMD de riesgo intermedio, alto o muy alto según la definición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica Revisado (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) que presenten mutaciones IDH1-R132 y uno de los siguientes criterios sobre la base del periodo de inscripción o la cohorte de tratamiento:
a.Cohortes de monoterapia de fase I, incluyendo incremento de la dosis/ampliación de la dosis: LMA/SMD que sea R/R al tratamiento de referencia o para quienes los tratamientos de referencia estén contraindicados
b.Incremento de la dosis/ampliación de la dosis de la combinación (FT-2102 + azacitidina) de fase I (los pacientes deben cumplir uno de los siguientes criterios):
i. Pacientes con LMA que sea R/R al tratamiento de referencia o para quienes los tratamientos de referencia estén contraindicados
ii. Pacientes con SMD que sea R/R al tratamiento de referencia, o que no hayan recibido tratamiento anteriormente, que sean aptos para el tratamiento con azacitidina
c.Cohorte de incremento de la dosis/ampliación de la dosis de la combinación (FT-2102 + citarabina) de fase I: Pacientes ¿60 años con LMA que sea R/R al tratamiento de referencia o para quienes los tratamientos de referencia estén contraindicados
d.Cohorte 1 de fase II (monoterapia) solamente: LMA que sea R/R al tratamiento de referencia
e.Cohorte 2 de fase II (monoterapia) solamente: LMA/SMD en RC/RCi morfológica tras un tratamiento de inducción que contiene un fármaco citotóxico (+/- consolidación) con mutación IDH-R132 residual (¿0,01 %) detectada en la médula ósea
f.Cohorte 3 de fase II (monoterapia) solamente: LMA/SMD R/R que haya sido tratado anteriormente con un tratamiento inhibidor de IDH1 Y para quienes estén contraindicados los tratamientos de referencia
g.Cohorte 4 de fase II (FT-2102 + azacitidina) solamente: Pacientes <60 años con LMA/SMD R/R sin tratamiento previo con un fármaco hipometilante Y sin tratamiento previo con un inhibidor de IDH-1
h.Cohorte 5 de fase II (FT-2102 + azacitidina) solamente: LMA/SMD R/R que haya respondido inadecuadamente al tratamiento con un fármaco hipometilante o haya progresado durante este, cuando este haya sido el último tratamiento antes de la inscripción en el estudio
i.Cohorte 6 de fase II (FT-2102 + azacitidina) solamente: LMA/SMD R/R que haya sido tratado anteriormente con un único fármaco inhibidor de IDH-1 como último tratamiento antes de la inscripción en el estudio
2.Los pacientes deben presentar una enfermedad con mutación del gen IDH1-R132 documentada según la evaluación del centro.
3.Pacientes ¿18 años
4.Estado general de 0 a 2 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG)
(véase el apéndice 2)
5.Consentimiento informado firmado antes del inicio del estudio y de someterse a los procedimientos
6.Sin aloinjerto de órgano sólido previo
7.Función hepática aceptable:
a.Bilirrubina ¿2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (¿3 veces el LSN en pacientes con síndrome de Gilbert)
b.Aspartato transaminasa (AST, también denominada SGOT), alanina transaminasa (ALT, también denominada SGPT) y fosfatasa alcalina (FA) ¿3 veces el LSN
8.Función renal aceptable:
a.Creatinina sérica ¿1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina calculado ¿50 ml/min (Cockcroft y Gault 1976)
9.Recuperación de los efectos tóxicos no hematológicos del tratamiento previo hasta un grado ¿1, o hasta el valor inicial de acuerdo con la clasificación NCI CTCAE (a excepción de la infertilidad, la alopecia o la neuropatía de grado 1)
10.QTcF inicial ¿450 ms (promedio de los valores de QTcF de los ECG por triplicado de selección)
Nota: Este criterio no se aplica a pacientes con bloqueo de rama (BR).
11.Prueba de embarazo negativa en caso de ser mujer en edad fértil
12.Los hombres y mujeres fértiles deberán acceder a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante su participación en el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio (sección 5.6.1)
13.Cohortes 1-6 de fase II (monoterapia y combinación) solamente: Se requiere que esté disponible un aspirado o una biopsia de médula ósea en FFPE para la confirmación central retrospectiva de la mutación IDH1-R132
Nota: No se requiere la confirmación central de la mutación IDH1-R132 para la inscripción en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Antecedentes de neoplasia maligna a menos que haya estado libre de enfermedad durante ¿12 meses o se considere quirúrgicamente curado; los pacientes con cáncer de piel no melanoma in situ son aptos independientemente del tiempo que haya transcurrido desde el diagnóstico (incluidos los diagnósticos concomitantes)
2.Pacientes con metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) u otra localización del tumor (como compresión de la médula espinal, otra masa compresiva, lesión dolorosa no controlada, fractura ósea, etc.) que requiera una intervención terapéutica urgente, cuidados paliativos, cirugía o radioterapia.
3.Pacientes con antecedentes de trasplante de células madre (TCM) alogénico, si cumplen cualquiera de los siguientes criterios: han transcurrido <100 días desde el TCM; enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica activa o estar recibiendo tratamiento inmunodepresor como tratamiento o profilaxis frente a la EICH.
Nota: Las dosis <20 mg diarios de metilprednisolona (o equivalente) no constituyen un criterio de exclusión.
4.Tratamiento con radioterapia o cirugía mayor (que requiera anestesia general) en el plazo de un mes antes de la entrada en el estudio.
5.Tratamiento con antineoplásicos con moléculas bien caracterizadas en el plazo de cinco semividas del fármaco o de 21 días en caso de que se desconozca la semivida.
6.Tratamiento con un anticuerpo antineoplásico menos de cuatro semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
7.Tratamiento con otras terapias experimentales o participación en otro ensayo clínico dentro de un plazo inferior a la duración del ciclo o en los 21 días anteriores al inicio del fármaco del estudio, lo que sea más corto.
8.Pacientes incapaces de tragar medicamentos por vía oral o pacientes con enfermedades gastrointestinales (p. ej., malabsorción, resección, etc.) que el investigador considere que comprometen la absorción intestinal.
9.Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York [New York Heart Association]) o angina de pecho inestable; antecedentes de infarto de miocardio en el plazo de un año antes de la entrada en el estudio, o arritmias no controladas (véase el apéndice 4)
10.Pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT.
11.Medicamentos concomitantes que se sabe que causan Torsades de Pointes (TdP) iniciados menos de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio (véase el apéndice 5) (los medicamentos utilizados bajo demanda [PRN] [p. ej., Zofran] están exentos).
12.Tratamiento simultáneo con corticoesteroides crónicos, excepto si el tratamiento crónico es de <20 mg diarios de metilprednisolona (o equivalente) (se permiten las inyecciones de corticoesteroides para el tratamiento o la profilaxis [p. ej., para las reacciones de la transfusión o del medicamento]).
13.Se sabe que es positivo para el VIH.
14.Infecciones bacterianas víricas o fúngicas no controladas y activas que requieran tratamiento sistémico (se permite el tratamiento sistémico profiláctico con antimicrobianos).
15.Trastorno metabólico no controlado relacionado con la enfermedad (p. ej., hipercalcemia).
16.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados; pacientes varones que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
Nota: La mujeres en edad fértil (véase la sección 5.6) y los hombres deben acceder a utilizar métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera o abstinencia) antes de la entrada en el estudio y durante su participación en el estudio y 90 días después de este. En el caso de que una mujer quedara embarazada o sospechase que está embarazada durante su participación en el ensayo, deberá informar de inmediato al médico responsable del tratamiento.
17.Enfermedad no neoplásica grave (p. ej., hidronefrosis, insuficiencia hepática u otras afecciones) que, en opinión del investigador o el promotor, podrían comprometer los objetivos del protocolo.
18.Falta de disposición o incapacidad de cumplir con los procedimientos requeridos en el presente protocolo o considerados como tratamiento estándar.
19.Trastorno metabólico no controlado relacionado con la enfermedad, afecciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que podrían comprometer la capacidad del paciente para comprender la información, otorgar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
20.Cohortes de incremento de la dosis/ampliación de la dosis de fase I y cohortes 1, 2, 4 y 5 de fase II solamente: pacientes que han recibido tratamiento dirigido contra IDH1
Nota: El tratamiento dirigido contra IDH-1 no constituye un criterio de exclusión para los pacientes que se inscriben en las cohortes de incremento y ampliación de la dosis del tratamiento combinado en la fase I y las cohortes 3 y 6 de la fase II.

VARIABLES PRINCIPALES Fase I:
¿Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA), las anomalías analíticas clínicas y los cambios en los parámetros del electrocardiograma (ECG).
Fase II:
¿Respuesta completa (remisión completa [RC], remisión completa con recuperación incompleta del recuento sanguíneo [RCi], estado libre de leucemia morfológica [ELLM], RC en médula ósea) derivada a partir de los criterios de respuesta para la LMA (2003) y el SMD (2006) del Grupo de Trabajo Internacional (International Working Group, IWG) de acuerdo con la evaluación del investigador.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase I
¿Parámetros de FC derivados de las concentraciones de FT-2102.
¿Actividad antileucémica o antimielodisplásica, según la evaluación de RC, RCi, ELLM, RC en médula ósea, RP y EE.
Fase II
¿Remisión completa con recuperación hematológica parcial (RCh), respuesta global (RG) y enfermedad estable (EE).
¿Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA), las anomalías analíticas clínicas y los cambios en los parámetros del ECG.
¿Tiempo hasta la respuesta (TR), duración de la respuesta (DR), supervivencia libre de acontecimientos (SLA) y supervivencia global (SG).
¿Parámetros de FC derivados de las concentraciones de FT-2102 en plasma.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase I:
¿ Determinar las dosis máximas toleradas (DMT) o las dosis máximas evaluadas (DME), las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) y la(s) dosis en fase II de
FT-2102 en monoterapia, en combinación con azacitidina y en combinación con citarabina en pacientes con LMA o SMD que presentan la mutación IDH1-R132.
Fase II:
¿ Evaluar la actividad antileucémica y antimielodisplásica de FT-2102 en monoterapia o en combinación con azacitidina en pacientes con LMA o SMD que presentan una mutación IDH1-R132.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase I:
¿ Determinar la farmacocinética (FC) de FT-2102 en monoterapia y en combinación con azacitidina o citarabina.
¿ Controlar a los pacientes para detectar cualquier indicio de actividad antileucémica o antimielodisplásica de FT-2102 en monoterapia y en combinación con azacitidina o citarabina.

Fase II:
¿ Confirmar la seguridad de FT-2102 en monoterapia y en combinación con azacitidina.
¿ Evaluar medidas adicionales de la actividad antileucémica o antimielodisplásica de FT-2102 en monoterapia y en combinación con azacitidina.
¿ Determinar la FC de FT-2102 en monoterapia y en combinación con azacitidina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Los pacientes son evaluados para ver la respuesta en el Ciclo 2 Día 1, Dái 1 del Ciclo 3 (si no lo han sido en el Día 1 del Ciclo 2) y en todos los subsiguientes ciclos y en la visita de final del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los pacientes son evaluados para ver la respuesta en el Ciclo 2 Día 1, Dái 1 del Ciclo 3 (si no lo han sido en el Día 1 del Ciclo 2) y en todos los subsiguientes ciclos y en la visita de final del estudio.

JUSTIFICACION Este estudio se llevará a cabo en centros clínicos de Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, España, Italia, Alemania, Francia, Australia y Corea del Sur. La parte de la fase 1 del estudio se está realizando en EE. UU. desde noviembre de 2015.
Este estudio consta de 3 periodos: un periodo de incremento de dosis en fase I, un periodo de ampliación de la dosis en fase I y un periodo en fase II. El incremento de la dosis de FT-2102 en monoterapia se inició en noviembre de 2015, donde se evaluaron dosis de 150 y 300 mg una vez al día (1 v/d), una dosis de 150 mg dos veces al día (2 v/d) y una dosis diaria de 100 y 150 mg con alimentos para posiblemente mejorar la biodisponibilidad. Durante el transcurso del incremento de la dosis en monoterapia, se inició un grupo paralelo de incremento de la dosis de FT-2102 en combinación con azacitidina. La combinación se inició una vez que se finalizó y se consideró segura (no se observaron toxicidades limitantes de la dosis) la primera cohorte de nivel de dosis de FT-2102 en monoterapia (150 mg 1 v/d).
Una vez que se identifique la dosis máxima tolerada o la dosis máxima evaluada en la cohorte en monoterapia y la cohorte combinada, se incluirán poblaciones seleccionadas de pacientes en cohortes de ampliación de la dosis en fase I con las dosis seleccionadas en monoterapia o en combinación para seguir caracterizando el perfil de seguridad y confirmar la dosis recomendada para la fase II.
Después de que se haya confirmado la dosis recomendada para la fase II de FT-2102 en combinación con azacitidina, se evaluará la combinación de FT-2102 con citarabina a dosis bajas en una cohorte de 6 pacientes.
En la parte de la fase II, se incluirán poblaciones específicas de pacientes con LMA/SMD que portan mutaciones IDH1-R132 para seguir caracterizando la seguridad y la eficacia de FT-2102 a las dosis recomendadas para la fase II en monoterapia o en combinación con azacitidina.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 400.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 27/03/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 27/03/2018. FECHA DICTAMEN 01/03/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/02/2018. FECHA INICIO REAL 26/04/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/07/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR FORMA Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 500 Arsenal Street, Suite 100 02472 Watertown, Massachusetts. PERSONA DE CONTACTO FORMA Therapeutics, Inc. - Clinical Operations. TELÉFONO 001 617 679-1970. FAX . FINANCIADOR FORMA Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2018. FECHA ACTIVACIÓN 19/10/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 22/05/2018. FECHA ACTIVACIÓN 28/09/2018. FECHA CIERRE 24/06/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2018. FECHA ACTIVACIÓN 18/12/2018.

CENTRO 4: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2018. FECHA ACTIVACIÓN 14/12/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 22/06/2018.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 15/05/2018.

CENTRO 7: HESTIA DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO HESTIA DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hospital Duran i Reynals. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 15/05/2018.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 27/03/2018. FECHA ACTIVACIÓN 03/07/2018.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO START Madrid. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/10/2019. FECHA ACTIVACIÓN 22/01/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO FT-2102. CÓDIGO FT-2102. DETALLE The total duration of study treatment for each patient will be up to approximately 26 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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