Estudio prueba de concepto multicéntrico, aleatorizado, paralelo, abierto, para evaluar el perfil de seguridad de tres dosis de plitidepsina en pacientes con COVID-19 que precisen ingreso hospitalario.

Fecha: 2020-04. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2020-001993-31.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar el perfil de seguridad de plitidepsina en pacientes con COVID-19 que precisen ingreso hospitalario.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio prueba de concepto multicéntrico, aleatorizado, paralelo, abierto, para evaluar el perfil de seguridad de tres dosis de plitidepsina en pacientes con COVID-19 que precisen ingreso hospitalario.

INDICACIÓN PÚBLICA COVID-19.

INDICACIÓN CIENTÍFICA COVID-19.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Paciente que acepte participar en el estudio firmando el consentimiento informado.
2. Hombres y mujeres (no gestantes) con edad ¿18 años.
3. Infección por COVID-19 confirmada por PCR obtenida en exudado nasofaríngeo o muestra procedente de vías respiratorias bajas.
4. Pacientes que precisen hospitalización por COVID-19 y puedan iniciar tratamiento en las 48 horas siguientes al ingreso.
5. Inicio de los síntomas como máximo en los 6 días previos a la inclusión en el estudio.
6. Los hombres y mujeres con capacidad reproductiva deben acceder a usar métodos anticonceptivos altamente eficaces (diafragma más espermicida o preservativo masculino más espermicida, anticonceptivo oral combinado con un segundo método de implante anticonceptivo, anticonceptivo inyectable, dispositivo intrauterino permanente, abstinencia sexual o vasectomía) durante su participación en el estudio y en los 6 meses siguientes a la última administración de plitidepsina.
7. Además, las mujeres participantes en el estudio con capacidad reproductiva deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la inclusión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes participando en algún otro ensayo clínico para infección por COVID-19.
2. Pacientes que estén recibiendo tratamiento con antivirales, inhibidores del receptor de la interleucina 6 y fármacos inmunomoduladores para COVID-19.
3. Pacientes que estén recibiendo tratamiento con cloroquina y derivados.
4. Evidencia de fallo multiorgánico.
5. Pacientes que requieren soporte con ventilación mecánica (invasiva o no invasiva) en el momento de inclusión.
6. Dímero-D > 1500 ng/ml.
7. Hb < 9 g/dL.
8. Neutrófilos < 1000/mm3.
9. Plaquetas < 100.000/mm3.
10. Linfopenia < 1200/µL.
11. GOT / GPT > 3 X LSN.
12. Bilirrubina > 1 X LSN.
13. CPK > 2.5 X LSN.
14. Aclaramiento de creatinina < 30ml/min.
15. Elevación de troponina > 1,5 x LSN.
16. Parámetros de coagulación fuera de los límites normales, excepto el dímero-D.
17. Enfermedad cardiaca clínicamente relevante (NYHA >2).
18. Arritmia clínicamente relevante o historia previa/presencia de QT-QTc prolongado ¿ 450 ms.
19. Neuropatías pre-existentes de cualquier tipo ¿ grado 2.
20. Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de sus excipientes (ricinoleato de macrogol glicerol y etanol).
21. Pacientes que precisen o estén en tratamiento con inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 (Ver anexo 5).
22. Pacientes que por cualquier motivo no deberían ser incluidos en el estudio según evaluación del equipo investigador.

VARIABLES PRINCIPALES - Frecuencia de aparición de los siguientes acontecimientos adversos ¿ grado 3 según los criterios NCI-CTCAE v 5.0 a los 3, 7, 14 y 31 días:
¿ Hematológicos
o Neutropenia
o Trombopenia
o Anemia
o Linfopenia
¿ No hematológicos
o Incremento CPK
o Incremento ALT y/o AST
o Incremento Bilirrubina total o bilirrubina directa
o Neurotoxicidad
o Prolongación del intervalo QT-QTc
¿ Otros acontecimientos adversos ¿ grado 3
- Porcentaje de pacientes en los que no se puede completar el tratamiento y los motivos.
- Porcentaje de pacientes con AA y AAG a los días 3, 7, 14 y 31 días.
- Cambios desde la situación basal (día -1 o día 1 antes de la administración de la medicación del estudio) en los parámetros hematológicos y no hematológicos en los días 3, 7, 14, 31.
- Porcentaje de pacientes con alteraciones en el ECG los días 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 y 31.

VARIABLES SECUNDARIAS - Cambio en la carga viral de SARS-CoV-2 desde la situación basal (día -1 o día 1 antes de la administración de la medicación del estudio) medida a los 3, 4, 7, 14 y 31 días.
- Tiempo hasta negativización de la detección de COVID-19 por PCR obtenida en exudado nasofaríngeo o muestra procedente de vías respiratorias bajas respecto a basal (día -2 o -1 o día 1 antes de la administración de la medicación del estudio).
- Mortalidad a los 7, 14 y 31 días.
- Porcentaje de pacientes que precisan ventilación mecánica invasiva y/o ingreso en UCI a los 7, 14 y 31 días.
- Porcentaje de pacientes que precisan ventilación mecánica no invasiva a los 7, 14 y 31 días.
- Porcentaje de pacientes que precisan oxigenoterapia a los 7, 14 y 31 días.
- El nivel de dosis recomendado se seleccionara tras la evaluación conjunta de los datos de seguridad y eficacia obtenidos en el presente estudio entre el promotor y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la seguridad y el perfil toxicológico de plitidepsina en cada nivel de dosis administrado según el esquema de administración propuesto en pacientes ingresados por COVID-19.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia de plitidepsina en pacientes con COVID-19 a los niveles de dosis propuestos mediante:
-- Cambio en la carga viral de SARS-CoV-2 desde la situación basal
-- Tiempo hasta la negativización de la detección de SARS-CoV-2 por PCR
-- Incidencia acumulada de gravedad de la enfermedad. Se evaluará mediante:
--- Mortalidad
--- Necesidad de ventilación mecánica invasiva y/o ingreso en UCI
--- Necesidad de ventilación mecánica no invasiva
--- Necesidad de oxigenoterapia
- Seleccionar los niveles de dosis recomendados de plitidepsina para la realización de un estudio fase II/III de eficacia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde el inicio del tratamiento hasta el final del seguimiento (31 días).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Desde el inicio del tratamiento hasta el final del seguimiento (31 días).

JUSTIFICACION El pasado mes de diciembre de 2019 surgió una nueva enfermedad respiratoria infecciosa en Wuhan, China. El agente causante de esta neumonía fue identificado como un nuevo virus de la familia Coronaviridae (SARS-CoV-2) y el cuadro clínico asociado al virus se ha denominado COVID-19. Actualmente COVID-19 es una emergencia de salud pública.
Plitidepsina es un medicamento autorizado en Australia para el tratamiento del mieloma múltiple. La actividad antiviral de plitidepsina se ha analizado en una línea celular de hepatoma humano infectada con el virus HCoV-229E-GFP, un virus similar al virus SARS-CoV-2, con resultados positivos.
Teniendo en cuenta que los datos de seguridad disponibles provienen de pacientes con tumores sólidos tratados con un esquema de administración de plitidepsina durante 5 días consecutivos, proponemos un ensayo clínico prueba de concepto, aleatorizado, multicéntrico, para evaluar el perfil de seguridad de un esquema de administración durante tres días consecutivos, el esquema propuesto para tratar la COVID-19, de tres niveles de dosis diferentes de plitidepsina, en pacientes adultos con diagnóstico confirmado de COVID-19 que precisen ingreso hospitalario.
Este estudio tiene como objetivo evaluar el perfil de seguridad y toxicidad y también la eficacia de plitidepsina en cada nivel de dosis administrado durante 3 días consecutivos en pacientes con COVID-19 que requieren ingreso hospitalario. El objetivo principal es seleccionar los niveles de dosis recomendados de plitidepsina para un futuro estudio de eficacia de fase II / III.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 28/04/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 28/04/2020. FECHA DICTAMEN 25/04/2020. FECHA INICIO PREVISTA 04/05/2020. FECHA INICIO REAL 07/05/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR PHARMA MAR, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avd. De Los Reyes, nº 1 Pol. Ind. La Mina 28770 Colmenar Viejo / Madrid. PERSONA DE CONTACTO APICES - Departamento Operaciones Clínicas. TELÉFONO 34 91 8166804 100. FAX 34 91 8169172. FINANCIADOR Pharma Mar, S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GUADALAJARA

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 3: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 4: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 6: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO HM MONTEPRÍNCIPE

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 10: HOSPITAL GENERAL DE CIUDAD REAL

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO APLIDIN. DETALLE 3 days. PRINCIPIOS ACTIVOS PLITIDEPSIN. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.