Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, con control activo y de 24 semanas de duración para evaluar el efecto de LCZ696 sobre el nivel de NTproBNP, los síntomas, la capacidad de realizar ejercicio y la seguridad en comparación con el tratamiento médico individualizado de las comorbilidades en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada.

Fecha: 2017-05. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003410-28.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar el efecto del LCZ696 frente al terapia comparación con el tratamiento médico individualizado de las comorbilidades en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, con control activo y de 24 semanas de duración
para evaluar el efecto de LCZ696 sobre el nivel de NTproBNP, los síntomas, la capacidad de realizar ejercicio y la seguridad en comparación con el tratamiento médico individualizado de las comorbilidades en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada.

INDICACIÓN PÚBLICA Insuficiencia cardiaca.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada (ICFEp).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El consentimiento informado por escrito se debe obtener antes de realizar cualquier evaluación.
2. Pacientes de ambos sexos ¿ 45 años de edad.
3. FEVI ¿ 45 % mediante ecocardiografía realizada en el centro durante los 6 meses anteriores a la visita 1 o durante la fase de selección.
4. Síntomas de IC que requieran tratamiento con diuréticos (incluyendo diuréticos tiazídicos o de asa o antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM)) durante al menos los 30 días anteriores a la visita 1.
5. Síntomas actuales de IC (clase II-IV de la NYHA) en la visita 1.
6. Cardiopatía estructural demostrada mediante evidencia ecocardiográfica de agrandamiento de la aurícula izquierda (AAI) o hipertrofia ventricular izquierda (HVI), tal como se define a continuación (cualquier medición local realizada durante la fase de selección o durante los 6 meses anteriores a la visita 1):
-AAI definida como al menos una de las siguientes: ancho (diámetro) de la AI ¿ 3,8 cm o longitud de la AI ¿ 5,0 cm o área de la AI ¿ 20 cm2 o volumen de la AI ¿ 55 ml o índice de volumen de la AI ¿ 29 ml/m2 .
-HVI definida como grosor septal o grosor de la pared posterior ¿ 1,1 cm.
7. Haber recibido tratamiento basado en la evidencia para comorbilidades determinado mediante el perfil clínico individual del paciente (p. ej., edad y número y tipo de comorbilidades), con dosis estables durante las cuatro semanas anteriores.
8. Nivel de NT-proBNP > 220 pg/ml para pacientes sin fibrilación/aleteo auricular (FA) o > 600 pg/ml en pacientes con FA en el electrocardiograma (ECG) de la visita 1.
9. CSS del KCCQ < 75 en la visita 1.
10. Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonista de los receptores de la angiotensina (ARAII) deben tener antecedentes de HTN.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Cualquier medición ecocardiográfica previa de FEVI < 40 %.
-Síndrome coronario agudo (incluidos infarto de miocardio), cirugía cardíaca, otra cirugía cardiovascular mayor o intervención coronaria percutánea urgente durante los 3 meses anteriores a la visita 1 o una ICP electiva durante los 30 días anteriores a la visita 1.
-Cualquier acontecimiento clínico durante los 6 meses anteriores a la visita 1 que pudiera haber reducido la FEVI, salvo que se hubiera realizado una medición ecocardiográfica después de que el acontecimiento que confirma la FEVI sea ¿ 40 % y FEVI ¿ 45 % en el momento de la selección.
-IC descompensada aguda actual que requiera aumentar el tratamiento con diuréticos, vasodilatadores o fármacos inotrópicos.
-Uso actual de inhibidores de la renina.
-Antecedentes de hipersensibilidad a LCZ696 o sus componentes.
-Pacientes con antecedentes conocidos de angioedema.
-Distancia de marcha limitada principalmente por condiciones comórbidas no cardíacas.
-Diagnósticos alternativos probables que, en opinión del investigador, podrían explicar los síntomas de IC del paciente (es decir, disnea, fatiga), tales como enfermedad pulmonar significativa (incluyendo HTN pulmonar primaria), anemia u obesidad. Específicamente, quedan excluidos los pacientes que presenten:
a. Enfermedad pulmonar grave incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (es decir, que
requiera oxígeno en el domicilio, tratamiento crónico con nebulizadores, tratamiento crónico con esteroides orales u hospitalización a causa de una descompensación pulmonary durante los 12 meses anteriores) o
b. Hemoglobina (Hb) < 10 g/dl en hombres y < 9,5 g/dl en mujeres o
c. Índice de masa corporal > 40 kg/m2
-Pacientes con alguno de los siguientes valores:
a. Presión arterial sistólica (PAS) ¿ 180 mmHg en la visita 1 o
b. PAS > 150 mmHg y < 180 mmHg en la visita 1, salvo que el paciente esté recibiendo 3 o más fármacos
antihipertensivos. Los fármacos antihipertensivos incluyen, entre otros, tiazida u otro diurético, ARM, IECA,
ARAII, betabloqueante y bloqueador de los canales de calcio (BCC), o
c. PAS < 110 mmHg o hipotensión sintomática en la visita 1.
-Pacientes con HbA1c > 7,5 % que no estén recibiendo tratamiento para la diabetes.
-Pacientes con antecedentes de cualquier cardiomiopatía dilatada, incluyendo cardiomiopatía periparto, cardiomiopatía inducida por quimioterapia o miocarditis vírica.
-Pruebas de IC del lado derecho en ausencia de cardiopatía estructural en el lado izquierdo.
-Casos conocidos de constricción pericárdica, cardiomiopatía hipertrófica genética o cardiomiopatía infiltrativa.
-Cardiopatía congénita clínicamente significativa que pudiera ser la causa de los síntomas y signos de IC del paciente.
-Presencia de valvulopatía cardíaca hemodinámicamente significativa en opinión del investigador.
-Accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, cirugía carotídea o angioplastia carotídea durante los 3 meses anteriores a la visita 1.
-Enfermedad de la arteria coronaria o carótida o valvulopatía que es probable que requiera intervención quirúrgica o percutánea durante el ensayo.
-Arritmia potencialmente mortal o no controlada, incluyendo taquicardia ventricular sintomática o sostenida y fibrilación o aleteo auricular con una frecuencia ventricular en reposo > 110 latidos por minuto (lpm).
-Pacientes con un dispositivo de terapia de resincronización cardíaca (TRC).
-Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos principals o intención de trasplante (es decir, en lista de espera).
-Cualquier condición médica o quirúrgica que, según el criterio del investigador, coloque al paciente en una situación de riesgo mayor debido a su participación en el estudio, o que probablemente impida que el paciente cumpla con los requisitos del estudio o complete el estudio.
-Evidencia de enfermedad hepática determinada por alguna de las situaciones siguientes: Valores SGOT (AST) o SGPT (ALT) que superen 3 x límite superior de normalidad (LSN), bilirrubina > 1,5 mg/dl en la visita 1.
-Pacientes con TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 calculada mediante la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) en la visita 1.
-Pacientes con potasio sérico > 5,2 mmol/l (mEq/l) en la visita 1.
-Antecedentes o presencia de cualquier otra enfermedad con una esperanza de vida < 3 años.
-Antecedentes de tumor maligno de cualquier sistema de órganos (salvo carcinoma cutáneo localizado de células basales o escamosas o cáncer de próstata localizado), tratado o no tratado, durante el último año, independientemente de que existan o no pruebas de recurrencia local o metástasis; así como pacientes
con cualquier tratamiento previsto para un tumor maligno.
-Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, donde embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta que finalice la gestación, confirmado por un resultado positivo en la analítica de gonadotropina coriónica humana (hCG).

VARIABLES PRINCIPALES Cambio desde la basal hasta la semana 12 en el nivel de NT-proBNP.

VARIABLES SECUNDARIAS -Cambio medio en la CSS del KCCQ en la semana 24.
-Proporción de pacientes con un deterioro ¿ 5 puntos en la CSS del KCCQ en la semana 24.
-Proporción de pacientes con una mejora ¿ 5 puntos en la CSS del KCCQ en la semana 24.
-Cambio en la distancia de la 6MWT desde la basal hasta la semana 24.
-Cambio en la clase funcional de la NYHA desde la basal hasta la semana 24.
-Cambio en la puntuación del PCS del SF-36 desde la basal hasta la semana 24.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar que LCZ696 es superior al tratamiento médico individualizado de las comorbilidades en la reducción del nivel de NT-proBNP respecto a la basal después de 12 semanas de tratamiento en pacientes con ICFEp.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar LCZ696 con el tratamiento médico individualizado de las comorbilidades para:
-El cambio medio en la puntuación del resumen clínico (CSS) del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) en la semana 24.
-La proporción de pacientes con un cambio ¿ 5 puntos en la puntuación del resumen clínico del KCCQ en la semana 24 (análisis separados para mejora ¿ 5 puntos y deterioro ¿ 5 puntos).
-Mejora en la capacidad funcional evaluada mediante la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) en la semana 24.
-Mejora en la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) en la semana 24.
-Mejoría de los síntomas evaluada mediante la puntuación del resumen de los componentes físicos (PCS) del cuestionario de salud abreviado de 36 preguntas (SF-36) en la semana 24.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN basal, semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN basal, semana 24.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 2200.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 22/05/2017. FECHA DICTAMEN 11/05/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/06/2017. FECHA INICIO REAL 06/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacética S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico (ICRO). TELÉFONO +34 900353036. FAX +34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE TORREVIEJA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE TORREVIEJA. LOCALIDAD CENTRO Torrevieja. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Medina Interna. FECHA ACTIVACIÓN 11/01/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO San Sebastián de los Reyes. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Medicina Interna. FECHA ACTIVACIÓN 05/12/2017.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE VALME

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE VALME. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 05/10/2017.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiologia. FECHA ACTIVACIÓN 09/01/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL VIRGEN DE LAS MONTAÑAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LAS MONTAÑAS. LOCALIDAD CENTRO Villamartín. PROVINCIA CÁDIZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 30/08/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO cardiologia. FECHA ACTIVACIÓN 25/10/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 18/09/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 13/12/2017.

CENTRO 9: HOSPITAL SAN RAFAEL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN RAFAEL. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 23/11/2017.

CENTRO 10: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 14. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 11/12/2017.

CENTRO 11: HOSPITAL SANTOS REYES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SANTOS REYES. LOCALIDAD CENTRO Aranda de Duero. PROVINCIA BURGOS. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 12: Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida. LOCALIDAD CENTRO Lleida. PROVINCIA LLEIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 21/11/2017.

CENTRO 13: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA 5. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 23/11/2017.

CENTRO 14: HOSPITAL GENERAL JUAN RAMÓN JIMENEZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL JUAN RAMÓN JIMENEZ. LOCALIDAD CENTRO Huelva. PROVINCIA HUELVA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 12/09/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: sacubitril/valsartan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Entresto. NOMBRE CIENTÍFICO LCZ696 50 mg. CÓDIGO LCZ696. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS sacubitril/valsartan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: enalapril

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN EnaHEXAL. NOMBRE CIENTÍFICO Enalapril 10 mg. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS enalapril. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: sacubitril/valsartan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Entresto. NOMBRE CIENTÍFICO LCZ696 100 mg. CÓDIGO LCZ696. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS sacubitril/valsartan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: sacubitril/valsartan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Entresto. NOMBRE CIENTÍFICO LCZ696 200 mg. CÓDIGO LCZ696. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS sacubitril/valsartan. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: VALSARTAN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Diovan. NOMBRE CIENTÍFICO Diovan 80 mg. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS VALSARTAN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: VALSARTAN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Diovan. NOMBRE CIENTÍFICO Diovan 160 mg. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS VALSARTAN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 7: VALSARTAN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Diovan. NOMBRE CIENTÍFICO Diovan 40 mg. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS VALSARTAN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 8: enalapril

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Enalapril. NOMBRE CIENTÍFICO Enalapril 2.5 mg. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS enalapril. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 9: enalapril

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN EnaHEXAL. NOMBRE CIENTÍFICO Enalapril 5 mg. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS enalapril. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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