Estudio fase II, abierto, multicéntrico, de un brazo único, para determiner la seguridad y la eficacia de tisagenlecleucel en pacientes pediátricos diagnosticados de linfoma no Hodgkin (LNH) de células B maduras en recaída/refractario (r/r) (BIANCA).

Fecha: 2018-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-005019-15.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para determinar la seguridad y la eficacia de tisagenlecleucel en niños y adolescents diagnosticados de linfoma no Hodgkin (LNH).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II, abierto, multicéntrico, de un brazo único, para determiner la seguridad y la eficacia de tisagenlecleucel en pacientes pediátricos diagnosticados de linfoma no Hodgkin (LNH) de células B maduras en recaída/refractario (r/r) (BIANCA).

INDICACIÓN PÚBLICA LNH de Células B.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes niños y adolescentes con CD19+ LNH de células B r/r. que han recaído después de una o más terapias previas o son refractarios primarios.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El formulario de asentimiento, si procede, y el formulario de consentimiento informado firmado deberán obtenerse antes de la participación en el estudio.
2. Linfoma no Hodgkin de células B maduras (LNH de células B) incluidos los siguientes subtipos: linfoma de Burkitt (BL),
linfoma de células B grandes difuso (DLBCL), linfoma de células B mediastínico primario (PMBCL), linfoma de la zona
gris (GZL) y linfoma folicular (FL), histológicamente confirmado (evaluación local).
Nota: los pacientes con afectación de médula ósea por células linfomatosas > 25% evaluada con aspirado/biopsia de medulla ósea, serán excluidos.
Los pacientes con LNH de células B asociado con síndrome de Nijmegen podrán participar.
a. Deberá disponerse de suficiente muestra de tumor fijada en formalina, embebida en parafina (FFPE) para análisis
correlativos. Deberá proporcionarse una muestra de tumor reciente obtenida para el propósito del estudio, sin embargo, si no es clínicamente viable, puede presentarse una biopsia de tumor almacenado de la recaída más reciente. Deberían proporcionarse biopsias excisionales cuando sea posible; en los casos donde no sea posible, se permite una biopsia core.
No se permite aspirado con aguja fina (FNA).
3. Pacientes <18 años y que pesen por lo menos 6 kg en el momento de la selección.
4. Pacientes que presenten recaída después de una o más terapias previas (puede incluir trasplante alogénico y autólogo de progenitores hematopoyéticos) o que sean refractarios primaries (no han alcanzado una RC o RP después de la terapia de primera línea).
5. Enfermedad medible con criterios radiológicos en todos los pacientes en el momento de la selección. Para los detalles, remítase al Suplemento 1.
6. Estado funcional de Karnofsky (edad mayor o igual 16 años) o Lansky (edad <16 años) mayor o igual 60.
7. Reserva de médula ósea adecuada sin transfusiones (la transfusión > 2 semanas antes para evaluaciones de laboratorio se permite) definida como:
a. Recuento de neutrófilos absoluto (RAN) >1000/mm3
b. Recuento de linfocitos absoluto (ALC) >300/mm3
c. Número absoluto de células T CD3+ >150/mm3
d. Plaquetas mayor o igual 50000//mm3
e. Hemoglobina mayor o igual 8.0 g/dl
8. Función orgánica adecuada
a. Creatinina sérica (sCR) en función del sexo/edad
b. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa
(ALT) menor o igual 5 veces el límite superior de normalidad (LSN) para la edad.
c. Bilirrubina total < 2 mg/dL (bilirrubina total <4 mg/dl para pacientes con síndrome de Gilbert)
d. Función pulmonar adecuada
i. Saturación de oxígeno de >91% en aire ambiente
ii. Sin disnea o disnea leve (menor o igual a grado 1)
9. Deberá disponerse de un material de leucoféresis de células no movilizadas para fabricación: Nota: el material de leucoféresis no se enviará a ni será evaluado para aceptación por el centro de fabricación hasta la confirmación documentada de que se cumplen todos los otros criterios de elegibilidad.
Aplican otros criterios de inclusion definidos por protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Terapia genética o terapia de células T diseñada previa.
2. Tratamiento previo con una terapia anti-CD19.
3. Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (HSCT) < 3 meses antes de la selección y menor o igual a 4 meses antes de la infusión.
4. Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica extensa de grado 2 a 4 en pacientes que recibieron HSCT alogénico previo. Suplemento 7.
5. Diagnostico previo de neoplasia maligna que no sea la indicación del estudio y no libre de enfermedad durante 5 años.
6. Infección incontrolada, activa a pesar del tratamiento en la selección.
7. Presencia de hepatitis B o C activa o previa, determinado con serología. Se requiere la repetición de la serología si el intervalo entre la serología realizada en la selección y la infusión de tisagenlecleucel excede las 8 semanas. Para los detalles, véase el Suplemento 3.
8. Resultados positivo en la prueba del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Se requiere la repetición de la serología si el intervalo entre la serología realizada en la selección y la infusión de tisagenlecleucel excede las 8 semanas.
9. Trastornos inflamatorios o autoinmunes neurológicos activos no relacionados con el LNH de células B (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis lateral amiotrófica).
10. Afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por neoplasia maligna. Nota: Los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC que hayan sido tratados de forma eficaz son elegibles.
11. Pacientes con LNH de células B en el contexto de trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) asociado con linfomas.
12. Pacientes con síndromes genéticos concomitantes con estado de fallo de médula ósea como pacientes con anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de fallo de médula ósea conocido. Nota: los pacientes con síndrome de Down no serán excluidos.
13. Intolerancia a los excipientes del producto de células tisagenlecleucel.
14. Trastornos cardíacos definidos como:
a. Anomalía cardíaca o de repolarización cardíaca, que incluya algo de lo siguiente:
i. Antecedentes de infarto de miocardio (MI), angina de pecho o bypass coronario arterial por injerto (CABG)
dentro de los 6 meses antes de iniciar el tratamiento del estudio.
ii. Arritmias cardíacas clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular), bloqueo de rama
izquierda completo, bloqueo auriculoventricular (AV) de grado alto (por ejemplo, bloqueo bifascicular, tipo II de
Mobitz y bloqueo AV de tercer grado)
b. Fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 45%, determinado con ecocardiograma (ECO) o angiografía por
resonancia magnética (MRA) o ventriculografía isotópica (MUGA).
c. Clase funcional III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) (Chavey et al 2001).
15. Los pacientes incluidos en este estudio no pueden participar en estudios paralelos adicionales con dispositivos o fármacos en investigación.
16. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Nota: Las mujeres físicamente fértiles (WOCBP) deberán presentar una prueba de embarazo negativa realizada en la selección, dentro de las 24 horas antes de la leucoféresis, depleción linfocítica, infusión de tisagenlecleucel y en la EOS.
17. Mujeres físicamente fértiles, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, a no ser que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces mientras reciban el tratamiento del estudio y durante por lo menos 12 meses después de la infusión de tisagenlecleucel y hasta que ya no se detecten células T del receptor del antígeno quimérico (CAR) con PCRq en dos análisis consecutivos.
18. Varones sexualmente activos que no utilicen un preservativo durante el coito mientras reciban el tratamiento del estudio y durante por lo menos 12 meses después de la infusión de tisagenlecleucel y hasta que ya no se detecten células CAR-T con PCRq en dos análisis consecutivos.
Aplican otros criterios de inclusion definidos por protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Ratio de respuesta global, que incluye respuesta complete (RC) y respuesta parcial (RP) determinado a juicio del investigador local.

VARIABLES SECUNDARIAS 1-DR
2-SLE
3-SLR
4-SLP
5-SG
6-Exploración física, constantes vitales, acontecimientos adversos, anomalías de laboratorio, estado funcional y, cuando proceda, desarrollo físico.
7-Parámetros cinéticos celulares y/u otros parámetros relevantes en sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos, líquido cefalorraquídeo y otros tejidos, si procede, respuesta en el mes 3, variables de seguridad (grado del CRS).
8-Niveles de inmunogenicidad inducida por el tratamiento y preexistente, parámetros cinéticos celulares y eficacia (respuesta en el mes 3).
9-Se describirá el número de sujetos que sean sometidos a SCT después de la infusión de tisagenlecleucel hasta la EOT.
10-Evaluar la capacidad de predicción precoz de síndrome de liberación de citoquinas utilizando los datos clínicos y de biomarcadores.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de la terapia tisagenlecleucel medida con la TRG y determinada con evaluación del investigador local en pacientes con LNH de células B agresivo r/r.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la duración de la respuesta (DR)
Evaluar la supervivencia libre de evento (SLE)
Evaluar la supervivencia libre de recaída (SLR)
Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP)
Evaluar la supervivencia global (SG)
Evaluar la seguridad de la terapia tisagenlecleucel.
Caracterizar la cinética celular in vivo (niveles, expansión, persistencia) de las células tisagenlecleucel en tejidos diana (sangre, médula ósea, ganglios linfáticos, líquido cefalorraquídeo y otros tejidos, si están disponibles), medida con PCRq en relación con la seguridad y eficacia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN definido por protocolo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN definido por protocolo.

JUSTIFICACION El Linfoma no Hodgkin es un cáncer que comienza en la sangre, en los glóbulos blancos llamados linfocitos que forman parte del sistema inmunitario del cuerpo.
El sistema inmunitario es el que ayuda a combatir infecciones y otras enfermedades. Los linfomas pueden empezar en cualquier lugar del cuerpo donde se encuentra el tejido linfático, como por ejemplo en ganglios linfáticos y médula ósea.
El tratamiento para el Linfoma no Hodgkin depende del tipo, por lo que es importante para los médicos averiguar el tipo exacto de linfoma que se tiene. El tipo de linfoma depende del tipo de linfocito afectado (células B o células T), de cuán maduras son las células cuando se transforman en cancerígenas entre otros factores.
El propósito de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de tisagenlecleucel en niños y adolescentes con Linfoma no Hodgkin de células B en recaída/refractario. Tisagenlecleucel es un tratamiento fabricado a partir de la modificación de células T extraidas del propio paciente mediante un procedimiento de extracción de sangre para que sean capaces de detectar y eliminar las células cancerígenas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 35.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/11/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 08/11/2018. FECHA DICTAMEN 08/10/2018. FECHA INICIO PREVISTA 28/01/2019. FECHA INICIO REAL 23/01/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 08/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Trial Monitoring Organization (TMO). TELÉFONO 0034 93 3044464. FAX NA NA NA. FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 08/07/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 22/01/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TISAGENLECLEUCEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO tisagenlecleucel. CÓDIGO CTL019. DETALLE The investigational treatment is a single intravenous tisagenlecleucel infusion. PRINCIPIOS ACTIVOS TISAGENLECLEUCEL. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 2: tocilizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN RoActemra. NOMBRE CIENTÍFICO tocilizumab. DETALLE As rescue medication for the management of Cytokine Release Syndrome (CRS)
Limit to 3 doses within 24 hours. PRINCIPIOS ACTIVOS tocilizumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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