Estudio multicéntrico de fase III con doble enmascaramiento y grupos paralelos para comparar la eficacia y la seguridad de Xlucane frente a Lucentis® en pacientes con degeneración macular neovascular asociada a la edad.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Patología ocular [C11].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002930-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para determinar la efectividad y la seguridad del medicamento del estudio Xlucane en comparación con Lucentis® en personas con con degeneración macular neovascular asociada a la edad (WAMD). (El ingrediente activo tanto en Xlucane como en Lucentis® es ranibizumab. Ni usted ni los médicos del estudio sabrán qué tratamiento recibe).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patología ocular [C11].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico de fase III con doble enmascaramiento y grupos paralelos para comparar la eficacia y la seguridad de Xlucane frente a Lucentis® en pacientes con degeneración macular neovascular asociada a la edad.

INDICACIÓN PÚBLICA DMAEn.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Degeneración macular exudativa asociada a la edad.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Obtención del consentimiento informado por escrito y firmado en el momento de la selección antes de someterse a cualquier procedimiento o intervención que tenga relación con el estudio.
2. Disposición y capacidad para acudir y someterse a todas las visitas y evaluaciones programadas que establezca el investigador.
3. Lesión de neovascularización coroidea (NVC) subfoveal activa y recién diagnosticada secundaria a degeneración macular asociada a la edad (DMAE) en el ojo de estudio. Nota: la NVC activa indica la presencia de fugas de líquido demostradas mediante angiografías con fluoresceína (AF) y de líquido intrarretiniano o subretiniano demostradas mediante tomografía de coherencia óptica (TCO); esta lesión deberá confirmarla el centro de lectura central durante la selección:
a. La zona de NVC deberá ocupar ¿50 % del área total de la lesión en el ojo de estudio, y
b. Área total de la lesión ¿9,0 áreas de disco (AD) en tamaño (lo que incluye sangre, cicatrices y neovascularización) según lo evaluado mediante la AF en el ojo de estudio.
4. AVMC de ¿73 y ¿49 en la puntuación de letras del estudio para el tratamiento precoz de la retinopatía diabética (en inglés, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study o ETDRS) en el ojo de estudio; para ello, se utilizará la tabla del ETDRS (equivalentes de Snellen de 20/40 a 20/100) en la selección.
5. Para el otro ojo no debería preverse la necesidad de tratamiento contra el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) durante la participación en el estudio.
6. Edad ¿50 años en el momento de la selección.
7. Los sujetos (tanto hombres como mujeres) en edad fértil deben estar dispuestos a abstenerse de mantener relaciones sexuales o comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el momento en que firman el consentimiento informado y durante la participación en el estudio hasta 3 meses después de la administración de la última dosis del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cualquier intervención anterior, incluidos tratamientos farmacológico, con láser y/o quirúrgico de la DMAEn en cualquiera de los ojos; (salvo suplementación vitamínica para la prevención de la DMAE).
2. Cualquier intervención quirúrgica vitreorretiniana en el ojo de studio (OE).
3. Cualquier tratamiento IVT anterior, incluidos medicamentos anti-FCEV, esteroides y/o medicamento experimental en cualquier ojo.
4. El uso de esteroides de acción prolongada, sistémicos o intraoculares en cualquiera de los ojos, en los últimos 18 meses antes del inicio del estudio. (Nota: prohibido Iluvien® durante el estudio).
5. Fibrosis, atrofia o cicatrización foveal >50 % del area total de la lesión en el OE según la evaluación del investigador en la selección y confirmada por el centro de lectura central (CLC) antes de la aleatorización.
6. Neovascularización coroidea en cualquiera de los ojos debido a causas distintas de la DMAE según la evaluación mediante AF y confirmada por el CLC.
7. Inflamación o infección intraocular, extraocular y periocular activa o reciente (28 días antes de la aleatorización) en cualquiera de los ojos.
8. Antecedentes de uveítis idiopática o asociada a una patología autoinmune en cualquiera de los ojos.
9. Conjuntivitis, queratitis, escleritis o endoftalmitis infecciosa en cualquiera de los ojos.
10. Presión intraocular (PIO) no medicada ¿30 mmHg en el momento de la selección en cualquiera de los ojos.
11. Administración de corticosteroides oculares tópicos durante ¿30 días consecutivos en el OE 90 días antes de la selección.
12. Equivalente esférico del error refractario en el OE que demuestre >8 dioptrías de miopía.
13. Trasplante de córnea o distrofia de córnea en el OE.
14. Antecedentes de desprendimiento de retina regmatógeno en el OE.
15. Antecedentes de agujero macular en el OE.
16. Desgarro del epitelio pigmentario retiniano que afecte a la mácula del OE, según la evaluación mediante AF y confirmado por el CLC.
17. Hemorragia vítrea actual en el OE.
18. Hemorragia subretiniana ¿50 % de la zona total de la lesión en el OE o, en el caso de que la hemorragia subretiniana afecte a la fóvea, tenga un tamaño de 1 o más AD (¿2,54 mm2) en el OE, según la evaluación mediante AF y confirmada por el CLC.
19. Otra intervención quirúrgica intraocular en el OE en los 3 meses antes del inicio edel studio. La capsulotomía posterior con láser granate de itrio y aluminio [YAG] está permitida, si 4¿ semanas antes de la selección.
20. Cualquier otra patología concomitante en el OE (por ej, cataratas o retinopatía diabética) que, según el investigador, pueda precisar de tratamiento durante el estudio para evitar o tratar la pérdida de agudeza visual.
21. Opacidades de medios que sean considerables (incluidas las cataratas) en el OE y que interfieran en la evaluación de la AVMC y en las imágenes diagnósticas del fondo del ojo (AF/fotografía del fondo/TCO).
22. Afaquia o ausencia de la cápsula posterior en el OE, salvo que haya ocurrido a consecuencia de la capsulotomía posterior con láser YAG junto con el implante previo de una lente intraocular de cámara posterior.
23. Presencia de glaucoma avanzado o neuropatía óptica que afecte al campo central de visión en el OE o lo amenace (según el investigador).
24. Antecedentes de cirugía filtrante para glaucoma o trabeculoplastia con láser de argón en el OE. (Excepción: se permiten la iridotomía con láser y la trabeculoplastia con láser selectivo).
25. Glaucoma ocular o hipertensión ocular no controlados en el OE, definido como PIO ¿25 mmHg, pese al tratamiento con medicación para el glaucoma.
26. Cualquier tratamiento sistémico previo para el FCEV (ej. bevacizumab).
27. Contraindicación para la administración de Lucentis® (hipersensibilidad a ranibizumab o cualquiera de los excipientes de los tratamientos del estudio).
28. Tratamiento actual para una infección sistémica activa.
29. Mujeres embarazadas, lactantes, que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio o en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo fiable y no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo fiable durante su participación en el estudio. A las mujeres en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo en la visita de selección (antes de la administración del tratamiento); para poder administrar la medicación del estudio a la paciente, el resultado de la prueba deberá ser negativo.
30. Participación en otro ensayo clínico en un período de 3 meses anteriores o cualquier otro ensayo clínico en el que se empleen fármacos antiangiogénicos.
31. Sospecha razonable de padecer otra patología que pueda suponer para el sujeto un alto riesgo de presentar complicaciones debido al tratamiento o que pueda confundir la interpretación de los resultados del estudio (según el investigador).
32. Únicamente para el subgrupo de evaluación FC: Contraindicación para la extracción de más muestras de sangre (según el investigador).

VARIABLES PRINCIPALES 1. Criterios de eficacia:
Variación en las letras de AVMC que se observe en la semana 8 en comparación con las observadas al inicio del estudio mediante el protocolo ETDRS. La variación de las letras de la AVMC en la semana 8 en comparación con las observadas al inicio del estudio mediante el protocolo ETDRS se analizará con un modelo mixto de medidas repetidas (MMMR). Se adecuará un MMMR conforme a la zona geográfica del país en que se incluya a los pacientes, a la visita, al color de ojos (iris de color claro frente a iris de color oscuro), al tratamiento y a la interacción del tratamiento por visita en forma de efectos fijos, y conforme a las letras de AVMC observadas al inicio del estudio y la interacción de letras de AVMC observadas al inicio del estudio por visita en forma de covariables. Se evaluarán las diferencias entre tratamientos que se observen en el modelo correspondiente a la semana 8 y se calculará un IC bilateral del 95 % para la diferencia media de los mínimos cuadrados entre los grupos. Para demostrar que los 2 productos son biosimilares, los límites de confianza relativos a esta diferencia deben encontrarse dentro del margen de equivalencia de 3 letras.
2. Otros criterios de valoración de la seguridad:
¿ Reacciones en el lugar de la inyección .
¿Signos Vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica).
¿ Hematología y bioquímica clínica (osfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa (LDH), bilirrubina total, albúmina, proteína total, sodio, potasio, cloruro, glucosa, ácido úrico, colesterol total, triglicéridos, calcio y fósforo)
¿Inmunogenicidad (es decir, anticuerpos contra ranibizumab y AAN).
3. Farmacocinética:
El análisis de datos farmacocinético se realizará utilizando el conjunto PK. Las concentraciones de ranibizumab PK se resumirán por tratamiento y se enumerarán individualmente. Se presentarán estadísticas descriptivas sobre los parámetros de PK (C0, predose; C1, punto de tiempo 23 horas [± 60 minutos] después de la primera dosis en el Día 1; y C6, punto de tiempo 23 nuestro [± 60 minutos] después de la sexta dosis en la semana 20).

VARIABLES SECUNDARIAS Los siguientes criterios secundarios continuos se analizarán de manera similar al critriol primario de eficacia:
¿ Variación de las letras de AVMC que se observe en la semana 4, la semana 12, la semana 16, la semana 24, la semana 36 y la semana 52 en comparación con el inicio del estudio mediante el protocolo ETDRS.
¿ Variación del tamaño total de la zona de fuga neovascular coroidea en el ojo de estudio, medida mediante AF en la semana 24 y en la semana 52 en comparación el tamaño observado al inicio del estudio
¿ Variación del tamaño total de la neovascularización coroidea en el ojo de estudio, medida mediante AF en la semana 24 y en la semana 52 en comparación el tamaño observado al inicio del studio.
¿ Variación del grosor foveal central (GFC) en el ojo de estudio, medido mediante TCO en la semana 2, la semana 4, la semana 8, la semana 16, la semana 24, la semana 36 y la semana 52 en comparación con el grosor medido al inicio del estudio.
¿ Variación del tamaño y/o el número de espacios quísticos intrarretinianos (quistes), líquido subretiniano y desprendimientos del epitelio pigmentario retiniano en el ojo de estudio, medido mediante TCO basada en la morfología cualitativa.
Los siguientes criterio secundarios finales se analizarán mediante una prueba de Cochran-Mantel-Haenzel y el IC de Newcombe estratificado al 95% (por grupo de estratificación de aleatorización) se presentará para la diferencia en las proporciones entre los grupos:
orcentaje de sujetos con pérdida de <15 letras según el estudio ETDRS, evaluado conforme a las variaciones observadas en la semana 4, la semana 8, la semana 24 y la semana 52 en comparación con el porcentaje observado al inicio del estudio en el ojo de estudio
¿ Porcentaje de sujetos con ganancia de ¿15 letras según el estudio ETDRS, evaluado conforme a las variaciones observadas en la semana 4, la semana 8, la semana 24 y la semana 52 en comparación con el porcentaje observado al inicio del estudio en el ojo de estudio
¿ Porcentaje de sujetos sin líquido intrarretiniano o subretiniano en el ojo de estudio (es decir, completamente seco) en la semana 24 y en la semana 52
¿ Porcentaje de sujetos con desprendimientos del epitelio pigmentario retiniano.

OBJETIVO PRINCIPAL Este estudio tiene como objetivo principal demostrar que el candidato biosimilar Xlucane es equivalente a Lucentis® en sujetos con degeneración macular exudativa (es decir, neovascular) asociada a la edad (DMAEn) conforme a la evaluación de la variación de la agudeza visual mejor corregida (AVMC) que se observe desde el inicio del estudio hasta la semana 8.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar la eficacia de Xlucane frente a Lucentis® en sujetos con DMAEn según el grosor foveal central medido mediante tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (TCO-DE), el área de neovascularización coroidea, y la presencia de fugas de líquido evaluado mediante angiografía del fondo del ojo mediante fluoresceína (AFF)
¿ Evaluar la seguridad de Xlucane frente a Lucentis®
¿ Evaluar la exposición sistémica de Xlucane frente a Lucentis® en los sujetos que participan en la evaluación farmacocinética (FC)
¿ Evaluar la inmunogenicidad (es decir, los anticuerpos contra ranibizumab y los anticuerpos antifármaco neutralizantes [AAN]) de Xlucane frente a Lucentis®.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cuando todos los sujetos hayan completado sus evaluaciones correspondientes a 6 meses de participación en el estudio, se realizará un análisis desenmascarado de los criterios de valoración de la eficacia y de la seguridad, además de un análisis FC y de inmunogenicidad. Este análisis tiene como objetivo obtener resultados sin tener que esperar a la finalización del período de seguimiento íntegro de todos los sujetos. No obstante, este análisis no afectará a la continuación del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los puntos temporales de evaluación de los criterios secundarios finales se enumeran en la descripción del punto anterior.

JUSTIFICACION Los objetivos de este estudio son demostrar la equivalencia de Xlucane con Lucentis® y evaluar la seguridad y la eficacia de Xlucane en comparación con Lucentis® (inyección de ranibizumab). Esto se llevará a cabo mediante un estudio multicéntrico, aleatorizado, de doble ciego (doble enmascaramiento) con grupos paralelos. El razonamiento que justifica el diseño de este estudio es evaluar de forma adecuada Xlucane en comparación con Lucentis®, el patrón de referencia para la DMAE.
Los criterios de valoración seleccionados para demostrar la equivalencia de Xlucane con Lucentis® están en consonancia con los estándares actuales y son los criterios de valoración de la seguridad del ensayo. El hecho de que los pacientes y los miembros del equipo del estudio designados no conozcan la asignación del tratamiento garantiza la objetividad y minimiza posibles sesgos. La aleatorización a través del SRIW evita los sesgos de selección.
El calendario de administración seleccionado de los dos medicamentos del estudio se basa en estudios clínicos con Lucentis®, conforme a lo cual se espera que las dosis mensuales mantengan la agudeza visual y produzcan un aumento adicional medio de 1 o 2 letras. Asimismo, con las evaluaciones de seguridad especificadas previamente se monitorizará a los sujetos por si se produjeran acontecimientos adversos y reacciones en el lugar de la inyección (RLI) durante y después del tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 580.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 28/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 27/06/2019. FECHA DICTAMEN 06/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2019. FECHA INICIO REAL 04/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Xbrane Biopharma. DOMICILIO PROMOTOR Banvaktsvägen 22 SE-171 48 Solna. PERSONA DE CONTACTO Xbrane Biopharma - Dina Jurman. TELÉFONO +46 70 266 84 58. FAX . FINANCIADOR Xbrane Biopharma. PAIS Suecia.

CENTROS

CENTRO 1: IMED VALENCIA

NOMBRE CENTRO IMED VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Burjassot. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 2: Instituto de Microcirugía Macular

NOMBRE CENTRO Instituto de Microcirugía Macular. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Departamento de Retina y Uveítis. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 5: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL DE VILADECANS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE VILADECANS. LOCALIDAD CENTRO Viladecans. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO RIO HORTEGA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO RIO HORTEGA. LOCALIDAD CENTRO Valladolid. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI GENERAL DE CATALUNYA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GENERAL DE CATALUNYA. LOCALIDAD CENTRO Sant Cugat del Vallès. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 27/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 04/07/2019.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DEL PERPETUO SOCORRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DEL PERPETUO SOCORRO. LOCALIDAD CENTRO Albacete. PROVINCIA ALBACETE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

CENTRO 14: FISABIO-Oftalmología Médica

NOMBRE CENTRO FISABIO-Oftalmología Médica. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Servicio de Oftalmología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/06/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Ranibizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Xlucane (proposed Ranibizumab biosimilar). CÓDIGO Xlucane. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Ranibizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Lucentis®

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Lucentis®. NOMBRE CIENTÍFICO Lucentis®. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Lucentis®. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC S01LA04 - RANIBIZUMAB.

Fuente de datos: REEC.

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