Estudio para determinar la efectividad de la combinación de Durvalumab y Daratumumab (D2) en el tratamiento del mieloma múltiple en recaída y refractario en pacientes cuyo mieloma múltiple (MM) haya empeorado durante un tratamiento de Daratumumab como último tratamiento para el mieloma múltiple.

Fecha: 2017-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003801-32.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para determinar la efectividad de la combinación de Durvalumab y Daratumumab (D2) en el tratamiento del mieloma múltiple en recaída y refractario en pacientes cuyo mieloma múltiple (MM) haya empeorado durante un tratamiento de Daratumumab como último tratamiento para el mieloma múltiple.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO MEDI4736-MM-005 (FUSION MM-005): Estudio fase II, de un solo brazo, multicéntrico, para determinar la eficacia de la combinación de Daratumumab (DARA) y Durvalumab (DURVA) (D2) en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario (MMRR) que hayan progresado a DARA mientras recibían un régimen que contenía DARA como último tratamiento para el Mieloma Múltiple.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de médula ósea en recaída o que ya no responde al tratamiento actual.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma múltiple en recaída y refractario.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente debe haber recibido al menos 3 regímenes anti-mieloma previos incluidos un IP y un fármaco inmunomodulador o debe presentar doble resistencia a un IP y a un IMiD.
¿ La inducción y los trasplantes de médula ósea con o sin tratamiento de mantenimiento se consideran un régimen.
¿ Se define como resistente al tratamiento aquella enfermedad que no responde al tratamiento o que progresa en los 60 días siguientes al último tratamiento. La enfermedad que no responde se define como el fracaso a la hora de conseguir una respuesta mínima o como el desarrollo de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento.
¿ En el caso de los pacientes que hayan recibido más de 1 régimen con un IP, su enfermedad debe ser resistente al último régimen con IP.
¿ En el caso de los pacientes que hayan recibido más de 1 régimen con un fármaco inmunomodulador, su enfermedad debe ser resistente al último régimen con un fármaco inmunomodulador.
2. Todos los pacientes deben haber fracasado con DARA, ya sea en monoterapia o en combinación, en el último tratamiento para el MM. El fracaso se define como la PE a DARA, ya sea en monoterapia o en combinación.
3. El paciente debe presentar enfermedad cuantificable definida como:
a. Proteína M (electroforesis de proteínas en suero o en orina [EFPs o EFPo]: EFPs ¿0,5 g/dl o EFPo ¿200 mg/24 horas) o
b. MM de cadena ligera sin enfermedad cuantificable en suero o en orina: cadena ligera libre de inmunoglobulina en suero ¿10 mg/dl y proporción anómala de cadenas ligeras libres de inmunoglobulina ¿ ¿ en suero.
4. El paciente consiguió una respuesta (respuesta mínima [RM] o mejor) con al menos 1 régimen previo de tratamiento.
5. El paciente tiene una puntuación de 2 o menos del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
6. Las toxicidades del paciente provocadas por un tratamiento anterior (incluida la neuropatía periférica) se han resuelto o estabilizado en ¿grado 1.
7. El paciente tiene al menos 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
8. El paciente debe comprender y firmar de forma voluntaria un FCI antes de que se realice cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
9. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
10. Las mujeres con capacidad de concebir (MCCC1) deben:
a. Presentar 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar con el tratamiento del estudio. Esto se aplica aunque la paciente practique una abstinencia total del contacto heterosexual.
i. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección.
ii. Pruebas de embarazo en suero o en orina negativas (a discreción del investigador) en las 72 horas antes de iniciar el tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1), antes de comenzar cada nuevo ciclo de tratamiento y tras finalizar el tratamiento del estudio.
1. Nota: No habrá que repetir la prueba de embarazo antes del ciclo 1 si la prueba de embarazo en suero de la selección se realizó en las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
b. Debe practicar o bien una abstinencia total del contacto heterosexual (que se debe revisar de forma mensual y documentarse en los originales) o bien aceptar el uso y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo eficaz sin interrupción (p. ej., anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantes; ligadura de trompas; dispositivo intrauterino, anticonceptivos de barrera con espermicida; abstinencia total o vasectomía de la pareja), 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante al menos 90 días tras la suspensión definitiva del tratamiento del estudio.
c. Aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 90 días tras la última dosis de DARA o DURVA, lo que suceda más tarde.
d. Abstenerse de donar óvulos durante al menos 90 días tras la última dosis de DARA o DURVA, lo que suceda más tarde.
11. Los pacientes varones deben:
a. Bien practicar la abstinencia total (que se debe revisar de forma mensual) o bien aceptar el uso de preservativo durante el contacto sexual con mujeres embarazadas o con capacidad de concebir mientras participen en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 90 días tras la suspensión definitiva del tratamiento del estudio, aunque se hayan sometido con éxito a una vasectomía.
b. Abstenerse de donar semen durante al menos 90 días tras la última dosis de DARA o DURVA, lo que suceda más tarde.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El paciente ha tenido exposición previa a anticuerpos contra CTLA-4, anticuerpos contra PD-1, Acm contra PD-L1 o vacunas contra el cáncer2. El paciente ha recibido un autotrasplante de células madre hematopoyéticas (ASCT) en las 12 semanas anteriores a la fecha de la aleatorización3. Antecedentes de trasplante de órganos o de alotrasplante de células madre hematopoyéticas4. El paciente ha recibido alguno de los siguientes tratamientos en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:aPlasmaféresisbCirugía mayor (según la definición del investigador)cRadioterapia, aparte del tratamiento local para las lesiones óseas asociadas al mielomadUso de cualquier farmacoterapia sistémica para el mieloma (excepto DARA, ya sea en monoterapia o en combinación con otros fármacos)5El paciente ha recibido tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal durante las 5 semividas previas al inicio del tratamiento del estudio, distinto de DARA6El paciente está recibiendo simultáneamente quimioterapia o algún tratamiento biológico u hormonal para el cáncerNota: Se permite el uso simultáneo de hormonas para afecciones distintas del cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y tratamiento hormonal sustitutivo)7El paciente tiene cualquiera de las siguientes anomalías analíticas:a.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1000/µl.b.Recuento de plaquetas: <75 000/µl (no se permite transfundir a un paciente para alcanzar este nivel)c.Hemoglobina <8 g/dl (<4,9 mmol/l) (no se permite transfundir a un paciente para alcanzar este nivel)d.Aclaramiento de la creatinina (CrCl) <45 ml/min (calculado utilizando la fórmula Cockcroft-Gault o calculado directamente a partir del método de recogida de orina de 24 horas)e.Calcio sérico corregido >13,5 mg/dl (>3,4 mmol/l)f.Aspartato aminotransferasa (AST) sérica o alanina aminotransferasa (ALT) sérica >2,5 × límite superior de la normalidad (LSN).gBilirrubina sérica total >1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o >3,0 mg/dl en los pacientes con síndrome de Gilbert documentado8El paciente tiene muestras clínicas de leucostasis del sistema nervioso central (SNC) o pulmonar, de coagulación intravascular diseminada o de MM en el SNC9. El paciente tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida, con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) del 50 % del valor normal previsto. Se debe tener en cuenta que es necesario realizar una espirometría forzada (VEF1) a los pacientes con sospecha de tener EPOC y deben excluirse si el VEF1 es <50 % del valor normal previsto10. El paciente tiene asma conocida persistente moderada o intensa durante los 2 años anteriores (véase el apéndice F) o asma incontrolada de cualquier clase.Nótese que los pacientes que padezcan en ese momento asma intermitente controlada o asma persistente controlada leve podrán participar en el estudio.11El paciente tiene leucemia plasmocítica, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatía, visceromegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y alteraciones cutáneas) o amiloidosis.12El paciente tiene MM no secretor.13El paciente tiene alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los medicamentos del estudio.14El paciente tiene un trastorno autoinmune o inflamatorio activo o previamente documentado en los 3 años anteriores al tratamiento. Se aplicarán las siguientes excepciones a este criterio:a. Pacientes con vitíligo o alopeciab. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., tras padecer tiroiditis de Hashimoto) estable con tratamiento hormonal sustitutivoc. Psoriasis que no necesite tratamiento sistémico.15El paciente tiene antecedentes de inmunodeficiencia primaria.16El paciente da un resultado positivo para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1), la hepatitis B crónica o activa o la hepatitis A o C activa.17El paciente ha recibido vacunación con agentes vivos atenuados en los 30 días anteriores a la primera dosis de DURVA.18El paciente está usando o ha usado inmunosupresores en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se aplicarán las siguientes excepciones a este criterio:aCorticoesteroides intranasales, tópicos, inhalados o inyecciones locales de corticoesteroides (p. ej., inyección intraarticular).bCorticoesteroides sistémicos a dosis fisiológicas no superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente.cCorticoesteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para reacciones relacionadas con la infusión o para tomografía axial computarizada [TAC]).
El resto de criterios de inclusión (hasta 24) se pueden consultar en la sección 4.3 del Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta global (TRG): respuesta del tumor (respuesta parcial [RP] o mejor) y tasa de progresión de la enfermedad (PE) acorde con los criterios uniformes de respuesta del Grupo internacional de trabajo sobre el mieloma (IMWG).

VARIABLES SECUNDARIAS Seguridad: tipo, frecuencia, gravedad e intensidad de los acontecimientos adversos (AA), y relación de los AA con el tratamiento del estudio.

Tiempo hasta la respuesta (THR): tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera documentación de respuesta (RP o mejor).

Duración de la respuesta (DDR): tiempo desde la primera documentación de respuesta (RP o mejor) hasta la primera documentación de PE o muerte, lo que suceda primero, según las evaluaciones del investigador acordes con los criterios uniformes de respuesta del IMWG.

Supervivencia libre de empeoramiento (SLE): tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera documentación de PE o muerte por cualquier causa durante el estudio, lo que ocurra antes.

Supervivencia global (SG): tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte debida a cualquier causa.

Parámetros farmacocinéticos (FC): parámetros FC habituales en suero/plasma de DURVA y DARA, como la concentración máxima observada (Cmáx), el área bajo la curva (ABC) de concentración-tiempo, el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx), la semivida de eliminación terminal (t1/2), el aclaramiento (Cl/F) y el volumen de distribución (Vz/F).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es determinar la eficacia de DARA más Durvalumab (DURVA) en pacientes con MMRR que progresaron a DARA mientras recibían un régimen que contenía DARA como último tratamiento para el MM.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar la seguridad de DARA más DURVA en pacientes con MMRR que progresaron a DARA mientras recibían un régimen que contenía DARA como último tratamiento para el MM.
Evaluar adicionalmente la eficacia de la combinación de DARA más DURVA en pacientes con MMRR que progresaron a DARA mientras recibían un régimen que contenía DARA como último tratamiento para el MM. Las principales medidas de la eficacia incluyen el tiempo hasta la respuesta [THR], la duración de la respuesta [DDR], la supervivencia libre de empeoramiento [SLE] y la supervivencia global [SG].
Evaluar la farmacocinética (FC) de DARA y DURVA en pacientes con MMRR que progresaron a DARA mientras recibían un régimen que contenía DARA como último tratamiento para el MM.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La TRG se evaluará a lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La seguridad, el THR, la DDR, la SLE y la SG se evaluarán a lo largo del estudio. Puntos temporales muestras FC de DURVA, etapa 1 parte 1:D2C1: pre dosis (-30 a -5 min pre dosis) y post infusión (FdI) (+5 min).D8C1: 144 horas tras dosis D2C1 (±1 hora).D15C1: 312 horas tras dosis del D2C1 (±1 hora).D22C1: 480 horas post dosis D2C1 (±1 hora).Pre dosis D1C2, D1C4, D1C6, D1C10 y D1C14.Puntos temporales muestras FC DARA, etapa 1 de parte 1:D1C1: pre dosis (de -30 a -5 min pre dosis) y FdI (+5 minutos).D8C1: pre dosis (de -30 a -5 minutos pre dosis) y FdI (+5 minutos).D15C1:pre dosis (de -30 a -5 minutos pre dosis) y en FdI (+5 minutos).D22C1: pre dosis (de -30 a -5 minutos pre dosis) y en FdI (+5 minutos).FdT.28 días después del FdT.90 días después de la última dosis de DARA o DURVA.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/04/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 12/04/2017. FECHA DICTAMEN 24/03/2017. FECHA INICIO REAL 07/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene International II Sàrl. DOMICILIO PROMOTOR rue des Moulins 4 2108 Couvet. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +1 888 260 1599. FAX +1 913 266 0394. FINANCIADOR Celgene International II Sàrl. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 05/05/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 17/05/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 22/05/2017.

CENTRO 4: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 05/05/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DARATUMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN DARZALEX. NOMBRE CIENTÍFICO Daratumumab. CÓDIGO JNJ-54767414. DETALLE Start QW, Q2W, or Q4W, if response SD or better:
- QW (D 1, 8, 15, and 22/ 28-day cycle): Wks 1 to 8 then Q2W Wks 9 to 24
- Q2W (D 1, 15/ 28-day cycle): Wks 1 to 16 then Q4W
- Q4W (D 1/28-day cycle): Wk 1 onwards until disease progression. PRINCIPIOS ACTIVOS DARATUMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: DURVALUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Durvalumab. CÓDIGO MEDI4736. DETALLE Subjects will receive DURVA as follows:

Cycle 1: D 2 / 28-day cycle
Cycle ¿ 2: D 1 / 28-day cycle

Subjects may continue on study treatment until disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS DURVALUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.