Ensayo Fase I, abierto, de búsqueda de dosis de CC-93269, un anticuerpo BCMA X CD3 de células T, en sujetos con mieloma múltiple en recaída y refractario.

Fecha: 2018-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003448-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para conocer la seguridad de CC-93269, un anticuerpo, en personas que tienen mieloma multiple en el que han recaído después de un período de tratamiento y que no responde al tratamiento.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo Fase I, abierto, de búsqueda de dosis de CC-93269, un anticuerpo BCMA X CD3 de
células T, en sujetos con mieloma múltiple en recaída y refractario.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de células plasmáticas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma múltiple (MM) en recaída y refractario.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Debe entender y firmar de forma voluntaria un formulario de consentimiento informado (FCI) antes de cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. Tiene ¿ 18 años de edad en el momento de firmar el FCI.
3. Tiene antecedentes de MM con enfermedad en recaída y refractaria y debe:
¿ presentar progresión de la enfermedad documentada en los 60 días desde la última dosis del último tratamiento para mieloma
¿ haber recibido, al menos 3 tratamientos para MM. Nota: la inducción con o sin trasplante de progenitores hematopoyéticos con o sin terapia de mantenimiento se considera una única pauta terapéutica
¿ presentar fallo terapéutico, ser intolerante o no ser candidato para las terapias disponibles con beneficio clínico a sujetos con MM en recaída y refractario
4. Deben presentar enfermedad medible (según el laboratorio central) incluyendo, alguno de los siguientes criterios:
¿ Cantidades de proteína M ¿ 0,5 g/dl en función de EFPs
¿ Obtención de ¿ 200 mg de orina/24 horas en función de EFPo
¿ Niveles séricos de CLL > 100 mg/l (de cadena ligera implicada) y una relación kappa/lambda (¿/¿) anómala en pacientes sin proteína M detectable en suero u orina
¿ En sujetos con mieloma de inmunoglobulina tipo A (IgA) cuya enfermedad medible con fiabilidad en función de la determinación de inmunoglobulina, un nivel sérico de IgA ¿ 0,50 g/dl
5. Consienten la hospitalización 48 horas después de la primera dosis (Día 1 del Ciclo 1) y cualquier incremento (p. ej., Parte A, Estadio 2, Día 8 del Ciclo 1) para seguimiento y obtención de muestras de sangre periférica (solo Parte A).
6. Consiente someterse a biopsias y/o aspirados de médula ósea en serie en la Selección, durante el tratamiento del estudio y al final de la terapia.
7. Presenta un ECOG de 0 o 1.
8. Deben presentar los siguientes valores analíticos (según el laboratorio local):
¿ Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1,0 x 109/l sin el apoyo del factor de crecimiento durante 7 días (14 días si reciben pegfilgrastim)
¿ Plaquetas (Plt) ¿ 50 x 109/l sin transfusión durante 7 días
¿ Potasio en límites de normalidad o corregible con complementos alimenticios
¿ Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ¿ 2,5 x límite superior de normalidad (LSN)
¿ Bilirrubina sérica ¿ 1,5 x LSN
¿ Aclaramiento de creatinina sérica estimado de ¿ 45 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault o a partir de la obtención de orina de 24 horas
¿ Cociente internacional normalizado (INR) < 1,5 x LSN y tiempo parcial de tromboplastina (TPT) < 1,5 x LSN
9. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben:
¿ Practicar la abstinencia real del contacto heterosexual (a revisar cada mes y registrarse en los documentos originales) o aceptar usar, y ser capaz de cumplir con el uso de, al menos dos métodos anticonceptivos eficaces (hormonal implantable, inyectable u oral; ligadura de trompas; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida o una pareja a la que se le haya practicado la vasectomía), uno de ellos debe ser un método de barrera, desde la firma del DCI, durante el estudio y hasta 35 días después de la última dosis.
¿ Disponer de 2 pruebas de embarazo negativas, verificado por el investigador antes de iniciar la administración. La paciente debe aceptar someterse a la prueba de embarazo durante el estudio y tras el fin del tratamiento. Esto se aplica incluso si la paciente practica una abstinencia real del contacto heterosexual. El sujeto no recibirá el PEI hasta que el investigador haya verificado la prueba de embarazo negativa.
¿ Una prueba sérica de embarazo negative (sensibilidad de, al menos, 25 mUI/ml) en la Selección
¿ Una prueba de embarazo en suero u orina negativa (según el investigador) en las 72 horas antes del Día -1 del Ciclo 1 del tratamiento y en las 72 horas previas al Día -1 de cada ciclo posterior (la prueba sérica de embarazo de la Selección se puede utilizar como prueba previa al Día -1 del tratamiento del estudio si se realiza en las 72 horas
anteriores). También se debe efectuar una prueba de embarazo en suero u orina (según el investigador) al final del estudio para cada MEF.
¿ Evitar la concepción en los 35 días posteriores a la última dosis.
¿ Aceptar someterse a la prueba de embarazo durante el estudio y tras el fin del tratamiento. Esto se aplica incluso si el sujeto practica abstinencia real del contacto heterosexual.
10. Los hombres deben practicar la abstinencia real (a revisar cada mes) o aceptar usar un preservativo (se recomienda un condón de látex) durante el contacto sexual con una mujer embarazada o con una MEF y evitarán la concepción desde la firma del DCI, durante el estudio, las interrupciones de la dosis y a lo largo de un mínimo de 35 días después de suspender la administración, incluso si se ha sometido a una vasectomía satisfactoria.
11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir el esquema de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los sujetos que presenten cualquiera de las circunstancias dispuestas a continuación no se incluirán en el estudio:
1. El sujeto ha recibido una terapia en investigación previa dirigida a AMLB incluyendo, aunque sin limitarse a, moléculas o anticuerpos biespecíficos dirigidos a linfocitos T, conjugados anticuerpo-fármaco (AMLB-CAF) o terapias de linfocitos T dirigidas a AMLB (p. ej., linfocitos T receptores del antígeno quimérico [RAQ] de AMLB).
2. El sujeto presenta afectación sintomática del sistema nervioso central por mieloma múltiple.
3. El sujeto padece mieloma múltiple no secretor, leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios cutáneos) o amiloidosis.
4. El sujeto recibe corticoides o tratamiento inmunosupresor sistémico crónico (p. ej., prednisona o equivalente superando un total de 140 mg durante los últimos 14 días).
Corticoides intranasales, inhalados, tópicos o administrados por inyección local (p. ej., inyección intraarticular) o corticoides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación de la tomografía computarizada [TC]) son excepciones a este criterio.
5. Sujetos con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) de clase III o IV o miocardiopatía no isquémica, angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular en los 6 meses previos.
6. El sujeto se sometió a trasplante autólogo de sangre periférica previo ¿ 3 meses antes de iniciar el tratamiento con CC-93269.
7. El sujeto recibió un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos previo con tratamiento de preparación de intensidad estándar o reducida ¿ 12 meses antes de comenzar a administrar CC-93269.
8. El sujeto recibió tratamientos sistémicos dirigidos contra el cáncer previos o modalidades en fase de investigación ¿ 5 semividas o 4 semanas antes de iniciar la terapia con CC-93269, lo que sea más corto.
9. El paciente se ha sometido a cirugía mayor ¿ 2 semanas antes de comenzar a Administrar CC-93269. Es preciso que los sujetos se hayan recuperado de cualquier efecto clínicamente significativo de una cirugía reciente.
10. La paciente está embaraza o en periodo de lactancia.
11. El sujeto presenta infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida.
12. El paciente tiene antecedentes conocidos o presenta evidencias serológicas de infección previa por el virus de hepatitis B o C (VHB/VHC).
13. El sujeto requiere tratamiento continuo con una dosis terapéutica y crónica de anticoagulantes (p. ej., warfarina, heparina de bajo peso molecular, inhibidores del factor Xa)
14. El sujeto tiene antecedentes de un segundo cáncer concurrente que requiere tratamiento sistémico activo de manera constante.
15. El sujeto tiene antecedentes o presenta una patología del sistema nervioso central (SNC) relevante como epilepsia, crisis, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea o hemorragia del SNC, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis.
16. El sujeto padece cualquier afección médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que evita que pueda participar en el estudio.
17. El sujeto dispone de una afección (p. ej., infección activa o no controlada) incluyendo la presencia de anomalías de laboratorio, que pone al paciente en un riesgo inaceptable si fuera a participar en el estudio.
18. El sujeto padece cualquier afección que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Safety
- TLDs, DNT y DMT durante el período de evaluación del TLD
- EAs evaluados usando el criterio NCI CTACAE, version 4.03.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia preliminar
Determinado según los crierios IMWG incluyendo: ORR, tiempo de respuesta, duración de la respuesta, SLP, SG

Finalidad farmacocinética:
Cmax, Cmin, ABC, tmax, t1/2, Ac, Vd y acumulación del índice de CC-93269.

Finalidad para los anticuerpos anti-CC-93269
Presencia y frecuencia de ADA usando un inmunoensayo puente validado con detección electroquimioluminiscente

Finalidades farmacodinámicas
Evalúa las medidas de la sensitividad/resistencia del tumor a CC-93269 midiendo los niveles de: BCMAs en suero por ELISA, CLLs, citoquinas en suero por Luminex, EMR por EuroFlow y NGS, y la reducción de BM en células plasmáticas durante el tratamiento por citometría de flujo.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la seguridad y tolerabilidad de CC-93269 en pacientes con MM en recaída y refractario.
Definir la dosis no tolerada (DNT), la dosis máxima tolerada (DMT) y/o la dosis recomendada de fase 2 (DRP2) de CC-93269 en pacientes con MM en recaída y refractario. Se establecerán la DNT, DMT y DRP2 para la primera dosis y administraciones posteriores.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia preliminar de CC-93269 en MM en recaída y refractario.
Evaluar la relación entre la negatividad de enfermedad mínima residual (EMR) y las determinaciones de actividad clínica.
Caracterizar la farmacocinética (FC) de CC-93269.
Determinar la presencia, frecuencia e impacto funcional de anticuerpos antiCC-93269 (AAF).
Evaluar el antígeno de maduración de células B soluble en suero (BCMAs) y cadenas ligeras libres en suero (CLLs) como marcadores farmacodinámicos (FD) de la actividad de CC-93269.
Evaluar las citocinas séricas y la relación entre la tolerabilidad y la actividad clínica de CC-93269.
Valorar la disminución de células tumorales de MO como respuesta al tratamiento con CC-93269.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Escala de dosis y expansion de dosis.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Para todas las finalidades
Escala de dosis y expansion de dosis.

JUSTIFICACION El estudio CC 93269-MM-001 está diseñado para establecer la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinamia y eficacia preliminar de CC-93269 en sujetos con mieloma múltiple recurrente y refractario. La seguridad del medicamento del estudio se evaluará mediante exámenes físicos, signos vitales, electrocardiogramas, pruebas de laboratorio, exposición al tratamiento del estudio y evaluación de medicamentos concomitantes. Todos los tratamientos se administrarán en ciclos de 28 días por hasta 2 años hasta que se confirme la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la decisión del sujeto / investigador de retirarse.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 06/06/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 13/03/2018. FECHA DICTAMEN 27/02/2018. FECHA INICIO PREVISTA 13/04/2018. FECHA INICIO REAL 16/05/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/06/2020. FECHA INTERRUPCIÓN 25/02/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene International II Sarl. DOMICILIO PROMOTOR 9225 Indian Creek Parkway, Suite 900 66210 Overland Park, Kansas. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trial Disclosure. TELÉFONO +1 888 260 1599. FAX +1 913 266 0394. FINANCIADOR NA. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 3: Hospital Universitario Marques de Valdecilla

CENTRO 4: Hospital Clínico Universitario de Salamanca

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

CENTRO 6: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO CC-93269. DETALLE 28-day cycles for up to 2 years until confirmed disease progression, unacceptable toxicity, or subject/Investigator decision to withdraw. PRINCIPIOS ACTIVOS Humanized immunoglobulin(Ig)G1-based B cell maturation antigen (BCMA)-T cell bispecific (TCB) monoclonal antibody (BCMA x CD3 TCB mAb). FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.