Estudio para comprobar un nuevo farmaco para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico.

Fecha: 2013-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2011-001161-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para comprobar un nuevo farmaco para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II de dabrafenib, un inhibidor selectivo de BRAF, en monoterapia y en combinación con trametinib, un inhibidor de MEK, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, metastásico (estadio IV) y positivo para la mutación BRAF V600E.

INDICACIÓN PÚBLICA Cánce de pulmón.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de pulmón no microcítico avanzado y mutaciones de BRAF.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes para poder ser incluidos en el estudio y para poder cambiar la monoterapia por la terapia combinada una vez en el estudio:
1. Consentimiento informado por escrito firmado;
2. Diagnóstico confirmado por histología o citología de CPNM en estadio IV (según la estadificación AJCC 7ª edición)
3. En las cohortes A y B, progresión documentada del tumor (basada en las imágenes radiológicas) después de recibir al menos una pauta de quimioterapia basada en platino aprobada para el CPNM de estadio avanzado/metastásico. En el caso de que el paciente no tolerara o no cumpliera los requisitos para recibir un régimen de quimioterapia basada en platino, un fármaco o régimen de quimioterapia alternativo es un sustituto aceptable. Los pacientes incluidos en la cohorte B no pueden haber tenido más de tres tratamientos sistémicos para el CPNM avanzado o metastásico (los tratamientos neoadyuvantes y adyuvantes no se cuentan como regímenes previos y el tratamiento de mantenimiento no se cuenta como régimen aparte). Los pacientes incluidos en la cohorte C no podrán haber recibido tratamiento antineoplásico sistémico previo por enfermedad avanzada/metastásica (es decir, recibirán dabrafenib/trametinib como tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica).
4. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 [Eisenhauer, 2009]. Véase la definición de lesión medible en la sección 7.2.3.1;
5. Varones o mujeres >=18 años;
6. Esperanza de vida prevista de al menos 3 meses;
7. Presencia de una mutación BRAF V600E en el tejido de cáncer de pulmón. La mutación debe haber sido confirmada en un laboratorio local certificado por la CLIA (o equivalente). En el momento de la inclusión deberá disponerse de una cantidad suficiente de tejido tumoral (tejido tumoral archivado o en su ausencia biopsia reciente) para validar la mutación BRAF en el laboratorio central (véanse en la sección 7.1.1 los detalles del análisis y los requisitos de la confirmación central);
8. Capacidad para tragar y retener medicación por vía oral;
9. Las mujeres en edad fértil deberán tener antecedentes menstruales incompatibles con embarazo y una prueba de embarazo en suero negativa en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz, como se define en la sección 7.4, durante el estudio;
NOTA: Los anticonceptivos orales no son fiables debido a posibles interacciones con dabrafenib
10. Estado funcional de 0-2 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [Oken, 1982];
11. Función orgánica basal adecuada según lo definido en la Tabla 1 del Apartado 4.1.2 del Protocolo.
12. Pacientes franceses: En Francia solo se podrá incluir en este estudio a los pacientes afiliados o beneficiarios de alguna categoría de la seguridad social.
13. Comprobación previa de la presencia de mutaciones de EGFR y ALK en el tejido de cáncer de pulmón, confirmada en un laboratorio certificado por la CLIA (o equivalente). Los pacientes con mutación de EGFR o ALK podrán participar en el estudio siempre que hayan recibido con anterioridad inhibidores de EGFR o ALK, respectivamente.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o de MEK antes de empezar el tratamiento del estudio (Nota: se permite el tratamiento previo con dabrafenib para los pacientes de la cohorte A que pasen a la fase de cruce);
2. Tratamiento antineoplásico, a saber, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico o cirugía mayor en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio (Nota: se permite la monoterapia con dabrafenib en los 14 días previos al inicio de la terapia combinada en los pacientes de la cohorte A que pasen a la fase de cruce);
3. Uso de cualquier fármaco antineoplásico en investigación en los 14 días o 5 semividas (14 días como mínimo) previos al inicio del tratamiento del estudio (Nota: se permite la monoterapia con dabrafenib en los 14 días previos al inicio de la terapia combinada en los pacientes de la cohorte A que pasen a la fase de cruce);
4. Uso actual de un medicamento prohibido o necesidad prevista de cualquiera de estos fármacos durante el tratamiento del estudio (véase la sección 6.2);
5. Toxicidad no resuelta según los CTCAE de los NCI v4.0 de grado 2 o mayor del tratamiento antineoplásico previo, excepto alopecia;
6. Presencia de enfermedad digestiva activa o cualquier otro trastorno que interfiera significativamente en la absorción de fármacos.
7. Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Podrán participar pacientes con signos analíticos de curación de la infección por VHB y VHC.
8. Antecedentes de otras neoplasias malignas menos de tres años antes del comienzo del tratamiento del estudio o cualquier neoplasia maligna con una mutación de RAS activadora confirmada;
Excepciones: podrán participar los pacientes que hayan presentado alguna de las siguientes neoplasias malignas en los últimos tres años (excluidas aquellas con una mutación de RAS activadora confirmada): a) antecedentes de cáncer de piel distinto del melanoma totalmente resecado, b) carcinoma in situ tratado con éxito, c) LLC en remisión estable, o d) podrán participar pacientes con cáncer de próstata inactivo (definición: estadio clínico T1 o T2a, puntuación de Gleason <= 6 y PSA < 10 ng/ml) que no precisen tratamiento hormonal o que solo requieran este tratamiento y presenten lesiones tumorales confirmadas histológicamente que pueden diferenciarse con claridad de las lesiones diana y no diana del cáncer de pulmón.
9. Se excluirá a los pacientes con metástasis cerebrales si estas metástasis:
- Son sintomáticas O
- Se han tratado (cirugía, radioterapia) pero no se encuentran clínica ni radiológicamente estables 3 semanas después del tratamiento local (según la RM con contraste o la TC) O
- Son asintomáticas y no se han tratado, pero son >1 cm en la dimensión más larga
10. Antecedentes o indicios de riesgo cardiovascular, como cualquiera de los siguientes:
- Intervalo QT corregido (QTc) >= 480 ms
- Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido el infarto de miocardio y la angina inestable) en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
- Angioplastia coronaria o implantación de endoprótesis en las últimas 24 semanas
- Antecedentes o signos actuales de insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según las directrices de la New York Heart Association (NYHA).
- Hipertensión arterial resistente al tratamiento, definida como una presión arterial sistólica >140 mmHg o diastólica >90 mmHg que no puede controlarse con tratamiento antihipertensivo
- Morfología anormal de una válvula cardíaca (>=grado 2) documentada mediante ecocardiografía (los pacientes con anomalías de grado 1 [es decir, insuficiencia/estenosis leve] podrán participar en el estudio). Los pacientes con engrosamiento valvular moderado no deben participar en el estudio.
- Portadores de desfibrilador intracardíaco
- Antecedentes o signos actuales de arritmias no controladas clínicamente significativas
Excepción: Podrán participar los pacientes con fibrilación auricular controlada durante más de 30 días antes de la aleatorización
11. Enfermedades médicas no controladas (es decir, diabetes mellitus, hipertensión, etc.), trastornos psicológicos o situaciones familiares, sociológicas o geográficas que interfieran en la seguridad del paciente o en la obtención del consentimiento informado o que no permitan cumplir el protocolo, o falta de disposición o imposibilidad de seguir los procedimientos exigidos en el protocolo;
12. Mujeres embarazadas o que estén dando de mamar.
13. Reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o reacción idiosincrásica a medicamentos relacionados químicamente con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o el dimetilsulfóxido (DMSO).
Existen criterios de Exclusión Adicionales para la rama de tratamiento combinado (sujetos en la Cohorte B y C y los que cambien de la rama de monoterapia al tratamiento combinado). Ver Apartado 4.1.3 del Protocolo para más información.

VARIABLES PRINCIPALES TRG, definida como el porcentaje de pacientes con RC o RP confirmada según la evaluación del investigador con arreglo a los criterios RECIST v1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS ? SLP definida como el intervalo entre la primera dosis y la fecha más precoz de progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
? Duración de la respuesta, definida, en el subgrupo de pacientes con RC o RP confirmada, como el intervalo desde el primer signo documentado de RC o RP hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o la muerte por cualquier causa.
? SG; definida como el tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa.
? Las mediciones utilizadas para evaluar la seguridad consistirán en exploración física y dermatológica, exploración oftalmológica, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, ecocardiografía, pruebas analíticas y AA.
? Parámetros farmacocinéticos poblacionales de dabrafenib y trametinib tales, como el aclaramiento aparente (CL/F) y el volumen de distribución (V/F), y covariables relevantes que puedan influir en la exposición (p. ej., edad, peso o covariables relacionadas con la enfermedad).

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la tasa de respuestas globales (TRG) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación BRAF V600E en estadio IV tratados con dabrafenib en monoterapia (cohorte A) y en combinación con trametinib (cohortes B y C).

OBJETIVO SECUNDARIO - Determinar la supervivencia libre de progresión (SLP), la duración de la respuesta y la supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación BRAF V600E en estadio IV tratados con dabrafenib en monoterapia (cohorte A) y en combinación con trametinib (cohorte B y C).
- Caracterizar mejor la seguridad y tolerabilidad de dabrafenib cuando se administra en monoterapia y en combinación con trametinib a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación BRAF V600E en estadio IV .
- Caracterizar la farmacocinética poblacional e identificar los determinantes importantes de la variabilidad de dabrafenib en monoterapia (cohorte A) y en combinación con trametinib (cohorte B y C).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Pruebas de imagen cada 6 semanas desde la Semana 1a la 36 y luego cada 12 semanas despues de la Semana 36.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Pruebas de imagen cada 6 semanas desde la Semana 1 a la 36 y luego cada 12 semanas despues de la Semana 36.

JUSTIFICACION En pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón no microcítico(CPNM)avanzado, la quimioterapia citotóxica sigue siendo el tto. habitual y ofrece un moderado beneficio en la supervivencia. Se necesitan estrategias más innovadoras para mejorar el tto. de esta enfermedad mortal. Una consiste en identificar cambios genómicos específicos en distintos pacientes con cáncer de pulmón y tratarlos con fármacos dirigidos contra estos cambios genéticos. Un cambio genómico presente en un 2% de los cánceres de pulmón es una mutación de BRAF. Aunque infrecuentes en el CPNM, las mutaciones V600 BRAF identifican un subgrupo de cánceres de pulmón sensibles a la inhibición de BRAF, lo que mejora significativamente los resultados de estos pacientes. En este estudio se investigarán los efectos de GSK2118436 administrado en monoterapia a pacientes con CPNM en estadioIV o recidivante metastásico portador de una mutación V600EBRAF que experimentan progresión o recidiva después de una o más pautas de quimioter.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 100.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 24/01/2013. FECHA INICIO PREVISTA 21/01/2013. FECHA INICIO REAL 14/02/2013. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Clinical Trials Helpdesk. TELÉFONO 44 20 89904466. FINANCIADOR GlaxoSmithKline. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES. LOCALIDAD CENTRO GRANADA. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO INSULAR DE GRAN CANARIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INSULAR DE GRAN CANARIA. LOCALIDAD CENTRO PALMAS DE GRAN CANARIA (LAS). PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 11: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 15: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE/ALACANT. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 16: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 17: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 18: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TRAMETINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Trametinib. CÓDIGO GSK1120212. DETALLE Los pacientes incluidos en cada cohorte del estudio continuaran en tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, un acontecimiento adverso inaceptable o el fallecimiento. PRINCIPIOS ACTIVOS TRAMETINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Dabrafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tafinlar. NOMBRE CIENTÍFICO Dabrafenib. CÓDIGO GSK2118436. DETALLE Todos los pacientes incluidos en el estudio continuaran en tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, un acontecimiento adverso inaceptable o el fallecimiento. PRINCIPIOS ACTIVOS Dabrafenib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.