ESTUDIO DE FASE 2, ALEATORIZADO Y ABIERTO, DE RITUXIMAB Y BENDAMUSTINA CON O SIN BRENTUXIMAB VEDOTINA PARA LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES CD30 POSITIVO RECIDIVANTE O REFRACTARIO.

Fecha: 2016-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001671-51.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para comparar la seguridad y eficacia de brentuximab administrada junto con rituximab y bendamustina, comparado cuando se administra solo bendamustina y rituximab, en pacientes linfoma difuso de células B grandes CD30 positivo.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE 2, ALEATORIZADO Y ABIERTO, DE RITUXIMAB Y BENDAMUSTINA CON O SIN BRENTUXIMAB VEDOTINA PARA LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES CD30 POSITIVO RECIDIVANTE O REFRACTARIO.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfoma difuso de células B grandes CD30 positivo recidivante o refractario.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfoma difuso de células B grandes CD30 positivo recidivante o refractario.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Pacientes con sujetos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL en inglés) CD30 positivo con confirmación histológica o linfoma no hodgkiniano (LNH) folicular de grado 3b, definido en forma de cualquier expresión de CD30 detectable en las células tumorales, en base a una evaluación patológica local.
2.Los pacientes deben presentar enfermedad refractaria o recidivante después de:
a.tratamiento sistémico de salvamento de segunda línea o superior, o
b.tratamiento sistémico citotóxico de primera línea en pacientes no aptos para trasplante de células madre (TCM).
3.18 años en adelante.
4.Cáncer ávido por la fluorodeoxiglucosa (FDG), determinado mediante tomografía por emisión de positrones (TEP) y enfermedad cuantificable de al menos 1,5 cm mediante CT, según la valoración del radiólogo del centro.
5.Una puntuación de 0 a 2 del estado general según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG).
6.Los siguientes datos analíticos de referencia:
a.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > o =1000/µL (salvo afectación documentada de la médula ósea)
b.Recuento de plaquetas > o =75.000/µL (salvo afectación documentada de la médula ósea)
c.Bilirrubina en suero < o = 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o < o =3 × LSN en pacientes con enfermedad de Gilbert
d.Aclaramiento de creatinina estimado (AcCr) o =40 ml/min (calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault)
e.Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < o = 2,5 × LSN.
7.Las mujeres con capacidad de procrear deberán disponer de una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (GCh ß) en suero con resultado negativo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Las mujeres sin posibilidad de quedarse embarazadas son aquellas en situación de posmenopausia durante más de 1 año o que se hayan sometido a ligadura de trompas, ooforectomía bilateral o histerectomía.
8.Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y los hombres cuyas parejas tengan posibilidad de quedar embarazadas deben estar de acuerdo en utilizar 2 métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el estudio y durante los 6 meses siguientes a la última dosis de brentuximab vedotina, o los 12 meses siguientes a la última dosis de rituximab, la que sea posterior.
9.Los pacientes deben estar dispuestos y preparados para proporcionar un consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Antecedentes de otra neoplasia infiltrante que no haya estado en remisión durante al menos 1 año. Quedan exentos del límite de 1 año: cáncer de piel sin melanoma, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa, carcinoma ductal in situ (CDIS) y carcinoma cervical in situ en biopsia o lesión escamosa intraepitelial en prueba de Papanicolau.
2.Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
3.Enfermedad cerebral/de meninges relacionada con la neoplasia maligna subyacente. Se permiten pacientes con antecedentes de enfermedad cerebral/de meninges asociada a la neoplasia maligna subyacente siempre que se haya tratado definitivamente la enfermedad anterior del sistema nervioso central (SNC).
4.Cualquier infección activa vírica, bacteriana o por hongos de grado 3 o superior (según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute [CTCAE del NCI] de EE. UU., versión 4.03) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de brentuximab vedotina. Se permite la profilaxis antimicrobiana rutinaria.
5.Quimioterapia, radioterapia, tratamientos biológicos y/o cualquier otro tratamiento antitumoral con inmunoterapia que no se haya finalizado 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Queda excluida la administración simultánea de otros agentes antineoplásicos (incluida la bleomicina) de manera sistemática durante el estudio.
6.Mujeres embarazadas o en período de lactancia materna.
7.Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a los excipientes que se incluyen en la formulación de cualquiera de los fármacos del estudio.
8.Hepatitis B positiva conocida por la expresión de antígenos de superficie (HBsAg) y anticuerpos anti antígeno central de hepatitis B (HBcAb). Infección de hepatitis C activa conocida (positiva por reacción de polimerasa en cadena) o bajo tratamiento antivírico para la hepatitis C dentro de los últimos 6 meses.
9.Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido.
10.Pacientes con TCM alogénico anterior.
11.Tratamiento anterior con brentuximab vedotina o bendamustina.
12.Toxicidad intolerable a tratamientos anteriores con rituximab (a decisión del investigador).
13.Tratamiento actual con otros fármacos en fase de investigación.
14.Enfermedad pulmonar de grado 3 o superior no relacionada con la neoplasia maligna subyacente.
15.Antecedentes documentados de episodio vascular cerebral (accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardiacos acordes con las clases III-IV de la New York Heart Association (NYHA, Asociación del Corazón de Nueva York) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de brentuximab vedotina.
16.Insuficiencia cardiaca congestiva, clase III o IV, según los criterios de la NYHA.
17.Neuropatía motora o sensitiva periférica de grado 2 o superior (según los CTCAE del NCI, versión 4.03) al inicio.
18.Intervención quirúrgica importante en un periodo inferior a 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se considera intervención quirúrgica importante cualquier procedimiento invasivo en el que se realiza una resección más extensa, por ejemplo, entrada en una cavidad corporal, extracción de órganos o alteración de la anatomía normal.
19.Vacunas vivas (en particular, vacunación contra la fiebre amarilla) en el plazo de un mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
20.Inmunodeficiencia grave actual o antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes, o con condiciones subyacentes que podrían predisponer a los pacientes a una infección grave.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración de la eficacia de este estudio es la tasa de respuesta objetiva (TRO), según valoración de la Clasificación de Lugano de 2014.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son los siguientes:
- Supervivencia sin progresión
-Tasa de respuesta completa
-Mejor respuesta clínica
-Duración de la respuesta
-Supervivencia total
-Tipo, incidencia, intensidad, gravedad y relación con acontecimientos adversos.
-Tipo, incidencia e intensidad de las anomalías analíticas.
- Incidencia e intensidad de las reacciones de hipersensibilidad y relacionadas con la infusión.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la tasa de respuesta objetiva (TRO) entre los sujetos con linfoma difuso de células B grandes CD30 positivo, recidivante o refractario, que reciben rituximab y bendamustina más brentuximab vedotina (grupo en tratamiento) y los sujetos que reciben solamente rituximab y bendamustina (grupo de control).

OBJETIVO SECUNDARIO -Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) entre los sujetos con con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) CD30 positivo, recidivante o refractario, que reciben rituximab y bendamustina más brentuximab vedotina (grupo en tratamiento) con los sujetos que reciben solamente rituximab y bendamustina (grupo de control)
-Comparar la tasa de remisión completa (RC) entre los 2 grupos del estudio
-Comparar la duración de la respuesta (DR) entre los 2 grupos del estudio
-Comparar la supervivencia total (ST) entre los 2 grupos del estudio
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de los 2 grupos del estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Técnicas de imagen (CT y TEP o CT/TEP; ya no se requerirá un TEP, después de un TEP con FDG negativo documentado durante el tratamiento) al concluir los ciclos 2 y 6; a los 6, 12 y 24 meses después de finalizar el tratamiento combinado; y, posteriormente, con periodicidad anual hasta progresión de la enfermedad o cierre del estudio).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Consultar Tabla 2 del protocolo del estudio. ( Programa del estudio).

JUSTIFICACION El linfoma no hodgkiniano (LNH) es el proceso hematológico maligno más común en adultos. El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es la forma más común de LNH y comprende el 30% de los nuevos casos diagnosticados. El DLBCL en estadio temprano es con frecuencia curable mediante el tratamiento de modalidad combinada o solo mediante quimioterapia combinada, pero la mayoría de los pacientes se presentan con la enfermedad avanzada, con masas de crecimiento rápido y síntomas tanto locales como sistémicos.
En el caso de pacientes con enfermedad en estadio avanzado, un 50% de los pacientes diagnosticados se curaron con el tratamiento de referencia actual de primera línea. No obstante, un número significativo de pacientes, bien no responden al tratamiento o bien sufren una recidiva de la enfermedad tras el tratamiento de primera línea.
Recientemente, varios estudios han demostrado que el tratamiento combinado con rituximab y bendamustina tiene beneficios clínicos en los pacientes con DLBCL recidivante o refractario. No obstante, la supervivencia sin progresión (SSP) en estos estudios fue baja, lo que indica que las respuestas de la enfermedad a este régimen son cortas para muchos pacientes, y por lo tanto sigue siendo necesario mejorar los tratamientos en este ámbito.
Brentuximab vedotina, el fármaco en estudio, es un conjugado de anticuerpo-fármaco. Debido a que brentuximab vedotina, rituximab y bendamustina son todos agentes activos en el DLBCL y actúan a través de mecanismos independientes, puede que su combinación represente un tratamiento efectivo en pacientes con DLBCL CD30 positivo recidivante o refractario.
En este estudio, la combinación de brentuximab vedotina, rituximab y bendamustina se comparará con rituximab y bendamustina.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 110.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 31/03/2016. FECHA DICTAMEN 22/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2016. FECHA FIN ESPAÑA 03/05/2017. FECHA FIN GLOBAL 30/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 31/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Seattle Genetics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 21823 30th Drive SE WA 98021 Bothell. PERSONA DE CONTACTO PRA Health Sciences - Nikki Bindra. TELÉFONO 900 811 335. FAX . FINANCIADOR Seattle Genetics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Oncology.

CENTRO 2: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Hematología Clínica (AGDAC).

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Hematology.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Hematology.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Levact. NOMBRE CIENTÍFICO Bendamustine. DETALLE maximum of 6 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Mab Thera. NOMBRE CIENTÍFICO Rituximab. DETALLE maximum of 6 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: BRENTUXIMAB VEDOTIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adcetris. DETALLE The maximum total duration of therapy is approximately 4 months. Patients on brentuximab vedotin arm may receive additional treatment with single-agent brentuximab vedotin, for up to an additional 10 cycles (up to 16 total cycles of treatment). PRINCIPIOS ACTIVOS BRENTUXIMAB VEDOTIN. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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