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ESTUDIO DE FASE III, PROSPECTIVO, ABIERTO, MULTICÉNTRICO Y ALEATORIZADO PARA COMPARAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE UNA COMBINACIÓN DE VENETOCLAX Y OBINUTUZUMAB FRENTE A FLUDARABINA, CICLOFOSFAMIDA Y RITUXIMAB (FCR)/BENDAMUSTINA Y RITUXIMAB (BR) EN PACIENTES EN BUEN ESTADO CON LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (LLC) NO TRATADA PREVIAMENTE SIN DEL(17P) NI MUTACIÓN DE TP53.

Fecha: 2020-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-003327-37.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para comparar la eficacia y seguridad de un régimen combinado de Venetoclax y Obinutuzumab versus fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) / bendamustina y rituximab (BR) en pacientes FIT con leucemia linfocítica crónica (CLL) sin tratamiento previo sin DEL (17P) o mutación TP53.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE III, PROSPECTIVO, ABIERTO, MULTICÉNTRICO Y ALEATORIZADO PARA COMPARAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE UNA COMBINACIÓN DE VENETOCLAX Y OBINUTUZUMAB FRENTE A FLUDARABINA, CICLOFOSFAMIDA Y RITUXIMAB (FCR)/BENDAMUSTINA Y RITUXIMAB (BR) EN PACIENTES EN BUEN ESTADO CON LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (LLC) NO TRATADA PREVIAMENTE SIN DEL(17P) NI MUTACIÓN DE TP53.

INDICACIÓN PÚBLICA LLC es un tipo de cáncer en el cual la médula ósea (MO) produce demasiados linfocitos (un tipo de glóbulo blanco).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia Linfocítica Crónica (LLC).

CRITERIOS INCLUSIÓN -Capacidad para cumplir el protocolo del estudio, en opinión del investigador
-Edad mínima de 18 años
-LLC documentada no tratada previamente según los criterios del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL)
-LLC con necesidad de tratamiento según los criterios del iwCLL
-Puntuación CIRS <=6 y aclaramiento de creatinina (CrCl) >=70 ml/min
-Valores hematológicos dentro de los límites siguientes, a menos que la citopenia esté causada por la enfermedad subyacente (es decir, ausencia de signos de disfunción medular adicional; p. ej., síndrome mielodisplásico, hipoplasia de MO):
o Recuento absoluto de neutrófilos >=1,0 × 10^9/l, a menos que exista afectación
de la MO.
o Recuento de plaquetas >=75 × 10^9/l y más de 7 días transcurridos desde la
última transfusión o >=30 × 10^9/l si existe afectación de la MO.
-Función hepática adecuada, demostrada por unos valores de bilirrubina total, AST y ALT <=2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro, a menos que pueda atribuirse directamente a la LLC del paciente
-Esperanza de vida >6 meses
-Mujeres con capacidad de procrear: compromiso de practicar la abstinencia (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o de usar anticonceptivos y compromiso de no donar óvulos, las mujeres deberán practicar la abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos con un índice de fallos <=1% anual durante el periodo de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab en el caso de las pacientes del grupo A y durante al menos 6 meses después de la última dosis de bendamustina, fludarabina o ciclofosfamida o 12 meses después de la última dosis de rituximab en el caso de las pacientes del grupo B, lo que suceda más tarde.
-Varones: compromiso de practicar abstinencia sexual (ausencia de relaciones heterosexuales) o usar de métodos anticonceptivos y compromiso de abstenerse de donar semen, Los varones que no estén esterilizados quirúrgicamente y tengan una pareja femenina con capacidad de procrear que no esté embarazada deberán practicar la abstinencia o utilizar preservativo además de otro método anticonceptivo que, en conjunto, tengan un índice de fallos <1 % anual durante el periodo de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab en el caso de los pacientes del grupo A, y durante al menos 6 meses después de la última dosis de bendamustina, fludarabina o ciclofosfamida o 12 meses después de la última dosis de rituximab en los pacientes del grupo B, lo que suceda más tarde.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Transformación de la LLC en formas agresivas de linfoma no hodgkiniano
-Pacientes con Linfoma linfocítico de células pequeñas
-Afectación conocida del sistema nervioso central
-Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva
-Detección de del(17p) o mutación de TP53
-Deterioro de un órgano o sistema individual con una puntuación de 4 de la CIRS que limite la capacidad de recibir la pauta de tratamiento de este ensayo, a excepción de los ojos, oídos, nariz y garganta
-Pacientes con Anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia inmunitaria no controladas
-Antecedentes de neoplasias malignas previas
-Pacientes con infecciones que hayan precisado tratamiento por vía i.v. (grado 3 o 4) en las 8 semanas previas a la inclusión
-Signos de otras enfermedades de importancia clínica no controladas, como infección sistémica activa o no controlada
-Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a los anticuerpos monoclonales humanizados o murinos, o sensibilidad o alergia a los productos de origen murino
-Hipersensibilidad a la fludarabina, la bendamustina, la ciclofosfamida, el rituximab, el obinutuzumab o el venetoclax o a alguno de los excipientes
-Mujeres embarazadas y madres lactantes
-Vacunación con una vacuna de microorganismos vivos <=28 días antes de la aleatorización
-Presos o pacientes internados por resolución legal o judicial o personas en situación de dependencia del promotor o de un investigador
-Antecedentes de toxicomanía o alcoholismo en los 12 meses previos a la selección, según el criterio del investigador
-Resultados positivos de las pruebas de infección crónica por el virus de la hepatitis B y de la hepatitis C
-Pacientes con infección conocida por el VIH o el virus 1 de leucemia de linfocitos T humana
-Cualquier enfermedad grave o anomalía de los valores analíticos que, a criterio del investigador, impida la participación segura del paciente y la realización del estudio
-Pacientes que hayan recibido cualquiera de los siguientes tratamientos en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio:
o Inmunoterapia
o Radioterapia
o Tratamiento hormonal (aparte de anticonceptivos, tratamiento de reposición
hormonal o acetato de megestrol)
o Cualquier terapia destinada al tratamiento del linfoma o la leucemia, tanto
aprobada por las autoridades sanitarias como experimental
-Pacientes que hayan recibido los siguientes productos:
o Inhibidores de CYP3A potentes y moderados en los 7 días previos al inicio del
tratamiento del estudio.
o Inductores de CYP3A potentes y moderados en los 7 días previos al inicio del
tratamiento del estudio.
o Esteroides con intención antineoplásica, a excepción de los esteroides inhalados
para el asma, los esteroides tópicos o los corticosteroides de reposición/hormonas
de estrés en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco
del estudio
o Pomelo, productos con pomelo, naranjas amargas o carambola en los 3 días
previos a la primera dosis del fármaco del estudio y durante toda la administración
de venetoclax
-Incapacidad para tragar un número elevado de comprimidos.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Tasa de respuesta de ERM medida en SP en el mes 15 en los primeros 140 pacientes aleatorizados en el estudio.
2. Naturaleza, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Supervivencia sin progresión
2. Tasa de respuesta de ERM en SP en la visita de respuesta al final del tratamiento
3. Tasa de respuesta de ERM en médula ósea (MO) en la visita de respuesta al final del tratamiento
4. Tasa de respuesta objetiva
5. Tasa de respuesta completa
6. Tasa de respuesta de ERM en SP de los pacientes con RC/RCi en el mes 15.
7. Tasa de respuesta de ERM en MO de los pacientes con RC/RCi en la visita de final del tratamiento
8. Mejor respuesta alcanzada
9. Duración de la respuesta objetiva
10. Supervivencia sin episodios
11. Supervivencia global
12. Variaciones de las constantes vitales, los datos de la exploración física y los resultados analíticos durante y después del tratamiento del estudio.
13. Retiradas prematuras
14. Variaciones en síntomas asociados a la enfermedad y al tratamiento después de administrar la combinación de VEN + G en comparación con FCR/BR en pacientes con LLC no tratada previamente sin del(17p) ni mutación de TP53, determinados mediante MDASI-CLL
15. Variaciones de la función física, la función de rol y el estado de salud general/calidad de vida (CdV) después del tratamiento con la combinación de VEN + G en comparación con FCR/BR en pacientes con LLC no tratada previamente sin del(17p) ni mutación de TP53determinado mediante EORTC QLQ-C30.

OBJETIVO PRINCIPAL - Evaluar la eficacia de venetoclax (Venclexa® or Venclyxto®) en combinación con obinutuzumab (Gazyva® or Gazyvaro®) (VEN + G), en comparación con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR)/bendamustina y rituximab (BR) sobre la base de la tasa de respuesta de enfermedad residual mínima (ERM).

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar eficacia de VEN+G en comparación con FCR/BR en base a supervivencia sin progresión (SSP), tasa de respuesta de ERM en SP y MO, tasa de respuesta objetiva, tasa de respuesta completa,duración de la respuesta objetiva, mejor respuesta lograda, supervivencia sin eventos, supervivencia global
-Evaluar seguridad de VEN+G en comparación con FCR/BR en base a la naturaleza, frecuencia e intensidad de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves,variaciones de las constantes vitales, los datos de la exploración física y resultados analíticos,retiradas prematuras
-Comparar síntomas asociados a la enfermedad y al tratamiento después de administrar la combinación VEN+G en comparación con FCR/BR en pacientes con LLC no tratada previamente sin del(17p) ni mutación de TP53, determinados por el inventario de síntomas del MD Anderson (MDASI-CLL) y el cuestionario sobre calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. En el mes 15 para cada paciente, mes 36 en el estudio
2. Hasta 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio, o hasta el inicio de otra terapia contra el cáncer.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1.Todos los años después de la progresión de la enfermedad hasta final del estudio(hasta 46 meses)
2-3.Al final de visita de respuesta al tratamiento (tto)(hasta 36 meses)
4-6.Mes 15 para cada paciente, mes 36 en el estudio
7.Al final de visita de respuesta al tto(hasta 36 meses)
8.En mes 15 para cada paciente, mes 36 en el estudio
9-11.Todos los años después de la progresión de la enfermedad hasta fin del estudio(hasta 46 meses)
12.Hasta 28días después de última dosis del medicamento de estudio,o hasta inicio de otra terapia contra cáncer.
13.Hasta 46 meses
14-15.Brazo A:D1C1-12,Día 28 después de finalización del tto/finalización temprana(FT/FT), visitas de seguimiento;Brazo B:D1C1-6,Día28 después de FT/FT, visita de respuesta al final del tto combinado y visita de seguimiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 165.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/02/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 25/02/2020. FECHA DICTAMEN 17/02/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F. Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 3257300. FAX +34 91 3248196. FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA, COMUNIDAD FORAL DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/02/2020. FECHA ACTIVACIÓN 29/05/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/02/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD. LOCALIDAD CENTRO Toledo. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/02/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO San Cristóbal de La Laguna. PROVINCIA STA. CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/02/2020.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/02/2020. FECHA ACTIVACIÓN 05/05/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/02/2020. FECHA ACTIVACIÓN 14/05/2020.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/02/2020. FECHA ACTIVACIÓN 08/06/2020.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA, REGIÓN DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/02/2020. FECHA ACTIVACIÓN 21/05/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Bendamustine. DETALLE Patients should receive a maximum of 6 cycles of bendamustine, each cycle with a duration of 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: FLUDARABINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Fludarabine. DETALLE Patients should receive a maximum of 6 cycles of fludaribine, each cycle with a duration of 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS FLUDARABINE. FORMA FARMACÉUTICA Powder for solution for injection/infusion. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: VENETOCLAX

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Venclyxto® 100 mg film-coated tablets. NOMBRE CIENTÍFICO Venclexta®, Venclyxto® or GDC- 0199. CÓDIGO RO5537382. DETALLE patients should receive a maximum of 12 cycles of venetoclax treatment, each with a duration of 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS VENETOCLAX. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC L01XX52 - VENETOCLAX.

MEDICAMENTO 4: VENETOCLAX

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Venclyxto® 50 mg film-coated tablets. NOMBRE CIENTÍFICO Venclexta®, Venclyxto® or GDC- 0199. CÓDIGO RO5537382. DETALLE patients should receive a maximum of 12 cycles of venetoclax treatment, each with a duration of 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS VENETOCLAX. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC L01XX52 - VENETOCLAX.

MEDICAMENTO 5: CYCLOPHOSPHAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Cyclophosphamide. DETALLE Patients should receive a maximum of 6 cycles of cyclophosphamide, each cycle with a duration of 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS CYCLOPHOSPHAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Powder for solution for injection/infusion. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 6: VENETOCLAX , VENETOCLAX , VENETOCLAX

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Venclyxto® 10 mg film-coated tablets. NOMBRE CIENTÍFICO Venclexta®, Venclyxto® or GDC-0199. CÓDIGO RO5537382. DETALLE patients should receive a maximum of 12 cycles of venetoclax treatment, each with a duration of 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS VENETOCLAX , VENETOCLAX , VENETOCLAX. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC L01XX52 - VENETOCLAX.

MEDICAMENTO 7: OBINUTUZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Gazyvaro. NOMBRE CIENTÍFICO Obinutuzumab. CÓDIGO RO5072759. DETALLE Patients should receive a maximum of 6 cycles of obinutuzumab, each cycle with a duration of 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS OBINUTUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC L01XC15 - OBINUTUZUMAB.

MEDICAMENTO 8: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera 500 mg concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera. CÓDIGO RO0452294. DETALLE Patients should receive a maximum of 6 cycles of RITUXIMAB, each cycle with a duration of 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC02 - RITUXIMAB.

Fuente de datos: REEC.

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