Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado y abierto para comparar la eficacia y la seguridad de bb2121 frente a tripletes terapéuticos de referencia en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario (MMRR) (KarMMa-3).

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001023-38.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para comparar la eficacia y la seguridad de bb2121 con las del tratamiento de referencia en personas con mieloma que no responde tras el tratamiento o cuyo mieloma haya vuelto a manifestarse tras un período de tratamiento.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado y abierto para comparar la eficacia y la seguridad de bb2121 frente a tripletes terapéuticos de referencia en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario (MMRR) (KarMMa-3).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de médula ósea que vuelva a manifestarse o que sea resistente al tratamiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma múltiple (MM) con al menos dos terapias anteriores, incluidos un compuesto inmunomodulador (IMiD) y un inhibidor de proteasomas (IP), y que hayan presentado progresión de la enfermedad al cabo de o durante los 60 días siguientes a la finalización del último tratamiento.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente tiene ¿ 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
2. El paciente debe comprender y firmar voluntariamente un FCI antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento.
3. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo. Además, en caso de que el paciente sea asignado aleatoriamente al grupo A, este acepta someterse a un seguimiento continuado durante un máximo de 15 años tal y como establecen las normas para los ensayos de terapia génica.
4. El paciente presenta enfermedad cuantificable, definida como:
¿ Proteína M (electroforesis proteínica en suero [EFPS] o electroforesis proteínica en orina [EFPO]): EFPS ¿ 0,5 g/dl o EFPO ¿ 200 mg/24 horas; o
¿ MM de cadenas ligeras sin enfermedad cuantificable en suero u orina: cadenas ligeras libres de inmunoglobulina sérica ¿ 10 mg/dl y razón anómala de cadenas ligeras libres ¿/¿ de inmunoglobulina sérica
5. El paciente ha recibido un mínimo de 2 y un máximo de 4 tratamientos previos para el MM. Nota: la inducción con o sin trasplante de células madre hematopoyéticas y con o sin terapia de mantenimiento se considera un único tratamiento.
6. El paciente ha recibido tratamiento previo con DARA, un inhibidor de proteasomas, y un tratamiento con un compuesto inmunomodulador durante como mínimo dos ciclos consecutivos.
7. El cáncer del paciente debe haber sido resistente al último tratamiento. Se define como «resistente» a la enfermedad progresiva documentada durante o en un plazo de 60 días (a contar desde la última dosis de cualquiera de los fármacos del tratamiento) tras haber finalizado el último tratamiento contra el mieloma antes de la incorporación del paciente al estudio.
8. El sujeto debe haber presentado una respuesta (respuesta mínima [RM] o mejor) a al menos un tratamiento previo.
9. El paciente presenta un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
10. Recuperación a grado 1 o al nivel inicial de cualquier reacción adversa no hemática debida a los tratamientos anteriores, excepto la alopecia y la neuropatía periférica de grado 2.
11. Acceso vascular adecuado para la leucocitaféresis.
12. Prácticas anticonceptivas adecuadas de acuerdo con las indicaciones del protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Paciente presenta alguna enfermedad o resultado analítico anómalo significativos o enfermedad psiquiátrica que pueda impedir su participación en el estudio
2.Paciente presenta alguna enfermedad,incluida la presencia de anomalías en los análisis clínicos que,de participar en el estudio,estaría en situación de riesgo inaceptable.
3.Paciente presenta algún trastorno que pueda interferir con capacidad de interpretar los datos del estudio
4.Paciente presenta MM no secretor.
5.Paciente presenta cualquiera de los siguientes resultados analíticos anómalos:
a.Recuento absoluto de neutrófilos(RAN)<1000/¿l
b.Cifra de plaquetas:<75000/¿l en aquellos pacientes en los que<50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas,o cifra de plaquetas<50 000/¿l en aquellos pacientes en los que ¿50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas(no se permite realizar una transfusión al paciente para que alcance este nivel)
c.Hemoglobina<8 g/dl(<4,9mmol/l)(no se permite realizar una transfusión al paciente para que alcance este nivel)
d.Aclaramiento de creatinina(CrCl)<45ml/min
e.Calcio sérico corregido>13,5mg/dl(>3,4mmol/l)
f.Aspartato aminotransferasa(AST)o alanina aminotransferasa(ALT) en suero>2,5 veces el límite superior de normalidad(LSN)
g.Bilirrubina total en suero>1,5×LSN o>3,0mg/dl en sujetos con síndrome de Gilbert documentado
h.Cociente internacional normalizado(CIN) o tiempo de tromboplastina parcial activada(TTPa)>1,5×LSN,o antecedentes de hemorragia de grado¿2 en un plazo de 30 días,o si el paciente requiere tratamiento (tto) continuado con una dosis crónica y terapéutica de anticoagulantes(ej,warfarina,heparina de masa molecular baja,inhibidores del factor Xa)
6.Paciente presenta función pulmonar inadecuada,definida como saturación de oxígeno(SaO2)<92% en aire ambiente
7.Paciente tiene antecedentes de neoplasias malignas distintas del MM,a menos que no haya presentado la enfermedad durante¿5 años, a excepción de las siguientes neoplasias no invasoras:
¿Carcinoma basocelular cutáneo
¿Carcinoma epidermoide cutáneo
¿Carcinoma de cuello uterino localizado
¿Carcinoma de mama localizado
¿Hallazgo histológico incidental de cáncer próstata(T1a o T1b de acuerdo con sistema de estadificación clínica de tumores,ganglios y metástasis[TNM])o cáncer de próstata tratable con intención curativa
8.Paciente presenta o ha presentado leucemia de células plasmáticas,macroglobulinemia de Waldenstrom,síndrome POEMS(polineuropatía,organomegalia,endocrinopatía,proteínas monoclonales y cambios en la piel)o amiloidosis
9.Paciente presenta afectación conocida de sistema nervioso central(SNC)con mieloma
10.Paciente presenta signos clínicos de leucostasis pulmonar y coagulación intravascular diseminada
11.Paciente presenta enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC)conocida,con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1)=50% del valor normal previsto.Téngase en cuenta que se requerirá una prueba del volumen espiratorio forzado(VEF1)en caso de pacientes que se sospeche que sufren EPOC y que se debe excluir a aquellos cuyo VEF1 sea<50%de valor normal previsto
12.Paciente presenta o ha presentado patología clínicamente relevante del SNC,como epilepsia,convulsiones,paresia,afasia,ictus,hemorragia subaracnoidea o cualquier hemorragia del SNC,lesiones cerebrales graves,demencia,enfermedad de Parkinson,enfermedad cerebelar,síndrome psiquiátrico de causa orgánica o psicosis
13.Paciente ha recibido tto. con DARA en combinación con POM con o sin dex(DP±d) como parte de su pauta terapéutica más reciente contra mieloma,no puede recibir DPd como terapia puente pero puede recibir DVd o IRd como terapia puente, según el criterio del investigador,si es asignado aleatoriamente al grupo de tto. A
14.Paciente ha recibido tto. con DP±d como parte de su pauta terapéutica más reciente contra el mieloma y no puede recibir DPd si es aleatorizado al grupo de tto. B,pero puede recibir DVd o IRd según el criterio del investigador
15. Paciente ha recibido tto. con DARA en combinación con BTZ con o sin dex (DV±d) como parte de su pauta terapéutica más reciente contra el mieloma, no puede recibir DVd como terapia puente pero puede recibir DPd o IRd como terapia puente, según el criterio del investigador, si es asignado aleatoriamente al grupo de tto. A
16.Paciente ha recibido tto. con DV±d como parte de su pauta terapéutica más reciente contra el mieloma y no puede recibir DVd si es aleatorizado al grupo de tto. B,pero puede recibir DPd o IRd según el criterio del investigador
17.Paciente ha recibido tto. con IXA en combinación con LEN con o sin dex (IR±d) como parte de su pauta terapéutica más reciente contra el mieloma,no puede recibir IRd como terapia puente pero puede recibir DPd o DVd como terapia puente,según el criterio del investigador,si es asignado aleatoriamente al grupo de tto. A
Pueden consultarse los criterios de exclusión adicionales en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES - Supervivencia sin progresión (SSP).

VARIABLES SECUNDARIAS - Supervivencia global (SG)
- Supervivencia sin episodios (SSE)
- Tasa de respuesta global (TRG)
- Enfermedad mínima residual (EMR)
- Tasa de respuesta completa (RC)
- Duración de la respuesta (DdR)
- Tiempo hasta la respuesta (THR)
- Seguridad
- Farmacocinética (FC) - bb2121
- Calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS)
- Puntuaciones de utilidad sanitaria
- Tiempo hasta el siguiente tto. contra el mieloma
- Supervivencia sin progresión tras la siguiente línea terapéutica (SSP2).

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la eficacia del bb2121 con la de los tripletes terapéuticos de referencia en pacientes con MMRR, evaluada a partir de la supervivencia sin progresión (SSP).

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la seguridad del bb2121 en comparación con la de los tripletes terapéuticos de referencia en pacientes con MMRR
Evaluar parámetros de eficacia adicionales del bb2121,incluida la supervivencia global(SG),en comparación con la de los tripletes terapéuticos de referencia en pacientes con MMRR
Caracterizar la expansión y la persistencia de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico(CAR+ por sus siglas en inglés)en sangre periférica(cinética celular-farmacocinética[FC])
Evaluar el porcentaje de pacientes que logran un estado negativo para enfermedad mínima residual(EMR)mediante secuenciación de próxima generación(NGS, por sus siglas en inglés)o EuroFlow
Evaluar el impacto del bb2121 en comparación con el de los tripletes terapéuticos de referencia en lo que respecta a los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud(CdVRS)
Evaluar el impacto del bb2121 sobre los valores de utilidad sanitaria en comparación con el de los tripletes terapéuticos de referencia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cada tres meses hasta el fin del ensayo (cinco años después de que se haya aleatorizado al último paciente).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cada tres meses hasta el fin del ensayo (cinco años después de que se haya aleatorizado al último paciente).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 381.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 30/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 30/05/2019. FECHA DICTAMEN 24/05/2019. FECHA INICIO REAL 12/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 86 Morris Avenue NJ 07901 Summit. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +1 888 260 1599. FAX +1 913 266 0394. FINANCIADOR Celgene Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 30/05/2019.

CENTRO 2: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 30/05/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone CF 20 mg/ml, solution for injection. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE Dosed on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day month for a maximum duration of 6 years (5 years after the last subject has been randomized). PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone 4 mg tablets JENAPHARM. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE Dosed on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day month for a maximum duration of 6 years (5 years after the last subject has been randomized). PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: Ixazomib Citrate

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN NINLARO 4 mg hard capsules. NOMBRE CIENTÍFICO Ixazomib. DETALLE Dosing on Days 1, 8 and 15 of a 28-day month for a maximum duration of 6 years (5 years after the last subject has been randomized). PRINCIPIOS ACTIVOS Ixazomib Citrate. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: Ixazomib Citrate

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN NINLARO 3 mg hard capsules. NOMBRE CIENTÍFICO Ixazomib. DETALLE Dosing on Days 1, 8 and 15 of a 28-day month for a maximum duration of 6 years (5 years after the last subject has been randomized). PRINCIPIOS ACTIVOS Ixazomib Citrate. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 5: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone 2 mg tablets. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE Dosed on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day month for a maximum duration of 6 years (5 years after the last subject has been randomized). PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 6: Pomalidomide

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN IMNOVID 1 mg hard capsules. NOMBRE CIENTÍFICO Pomalidomide. CÓDIGO CC-4047. DETALLE Days 1 to 21 of a 28-day month for a maximum duration of 6 years (5 years after the last subject has been randomized). PRINCIPIOS ACTIVOS Pomalidomide. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 7: BORTEZOMIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection. NOMBRE CIENTÍFICO Bortezomib. DETALLE Days 1, 4, 8 and 11 of a 21-day month for a maximum of 8 months. PRINCIPIOS ACTIVOS BORTEZOMIB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 8: Ixazomib Citrate

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN NINLARO 2.3 mg hard capsules. NOMBRE CIENTÍFICO Ixazomib. DETALLE Dosing on Days 1, 8 and 15 of a 28-day month for a maximum duration of 6 years (5 years after the last subject has been randomized). PRINCIPIOS ACTIVOS Ixazomib Citrate. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 9: LENALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Revlimid 5 mg hard capsules. NOMBRE CIENTÍFICO Lenalidomide. CÓDIGO CC-5013. DETALLE Dosed on days 1 to 21 of a 28-day month for a maximum duration of 6 years (5 years after the last subject has been randomized). PRINCIPIOS ACTIVOS LENALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 10: DARATUMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN DARZALEX 20 mg/mL concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO Daratumumab. DETALLE - Months 1 and 2 on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day month
- Months 3 to 6 on Days 1 and 15 of a 28-day month
- Months ¿ 7 on Day 1 of a 28-day month
Max duration 6 years (5 years after the last subject has been randomized). PRINCIPIOS ACTIVOS DARATUMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 11: Autologous CD3+ T Cells Expressing BCMA Chimeric Antigen Receptor

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Autologous T lymphocyte-enriched population of cells transduced with a lentiviral vector. CÓDIGO bb2121. DETALLE Subjects will receive one dose of bb2121 cell product on Day 1. PRINCIPIOS ACTIVOS Autologous CD3+ T Cells Expressing BCMA Chimeric Antigen Receptor. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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