Estudio de fase III, abierto, aleatorizado y multicéntrico de irinotecán liposómico inyectable, oxaliplatino, 5-fluorouracilo/leucovorina frente a nab-paclitaxel más gemcitabina en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para el adenocarcinoma de páncreas metastásico.

Fecha: 2020-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003585-14.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para comparar dos quimioterapias, una con irinotecán liposómico inyectable en combinación con quimioterapia y otra con la quimioterapia estándar en pacientes con cancer de pancreas.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, abierto, aleatorizado y multicéntrico de irinotecán liposómico inyectable, oxaliplatino, 5-fluorouracilo/leucovorina frente a nab-paclitaxel más gemcitabina en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para el adenocarcinoma de páncreas metastásico.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer pancreatico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Adenoarcinoma pancreático metastásico sin tratar.

CRITERIOS INCLUSIÓN (1)El paciente ha sido informado de la naturaleza del estudio, ha accedido a participar en el estudio y ha firmado el documento de consentimiento informado (DCI) antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
(2)Varones o mujeres no embarazadas ni lactantes y con ¿18 años de edad:
(a)Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas (fértiles, posmenárquicas y premenopáusicas, a menos que sean permanentemente estériles; los métodos de esterilización permanente comprenden la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral) deberán dar negativo en una prueba de embarazo en orina o suero en el momento de la selección. Las mujeres posmenopáusicas son aquellas que no han tenido la menstruación durante al menos 2 años. En caso necesario, los resultados de folitropina > 50 UI/l en el momento de la selección serán confirmatorios en ausencia de antecedentes posmenopáusicos evidentes. Las mujeres con capacidad de procrear deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de la medicación del estudio (véase también el apéndice 4 y la sección 4.3.3).
(b)Los varones deberán comprometerse a utilizar preservativos durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de la medicación del estudio.
(3)Adenocarcinoma de páncreas confirmado histológica o citológicamente que no haya sido tratado previamente en el contexto metastásico.
(4)El diagnóstico inicial de cáncer con metástasis (según la 8.ª edición del manual del American Joint Committee on Cancer [AJCC 2017]) deberá haberse realizado ¿6 semanas antes de la selección.
(5)El paciente tiene uno o más tumores metastásicos mensurables mediante tomografía computarizada (TC) (o resonancia magnética [RM], si el paciente es alérgico a los medios de contraste para TC) conforme a los criterios RECIST, versión 1.1.
(6)Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en el momento de la selección y en los 7 días previos a la aleatorización. Serán necesarios dos observadores para evaluar el ECOG. En caso de discrepancia, se considerará cierta la evaluación más alta.
(7)El paciente presenta parámetros biológicos aceptables, demostrados por los recuentos sanguíneos siguientes:
(a)Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1500/mm3 sin el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos en los 7 días previos a la aleatorización
(b)Recuento de plaquetas ¿ 100 000/mm3
(c)Hemoglobina (Hb) ¿ 9 g/dl obtenida ¿14 días antes de la aleatorización.
(8)Función hepática aceptable, demostrada por:
(a)Bilirrubina sérica total ¿ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (se permite el drenaje biliar por obstrucción biliar) y
(b)Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ¿ 2,5 veces el LSN (¿5 veces el LSN es aceptable si hay metástasis hepáticas).
(9)Función renal aceptable con aclaramiento de la creatinina (CLCR) > 30 ml/min. Debe utilizarse el peso corporal real para calcular el CLCR mediante la ecuación de Cockcroft-Gault: CLCR (ml/min) = (140 ¿ edad [años]) * (peso [kg]/(creatinina sérica [mg/dl] * 72). Multiplicar el resultado por 0,85 si la paciente es mujer. En los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2, debe utilizarse, en lugar del peso corporal real, el peso corporal ajustado.
(10)Electrocardiograma (ECG) sin hallazgos de importancia clínica (intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) < 480 ms y sin antecedentes de arritmia) y según la evaluación del investigador.
(11)Estudios de coagulación aceptables (obtenidos ¿ 14 días antes de la aleatorización), demostrados por un tiempo de protrombina y un tiempo de tromboplastina parcial dentro de los límites normales (¿1,5 veces el LSN). (Deberán estudiarse con el promotor los casos de pacientes tratados con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.)
(12)El paciente no presenta anomalías de importancia clínica en los resultados del análisis de orina (obtenidos en los 7 días previos a la aleatorización), según la evaluación del investigador.
(13)Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) podrán participar si cumplen todos los criterios siguientes:
(a)El recuento de CD4 es ¿350 células/µl, la concentración vírica es indetectable y el paciente no toma medicamentos prohibidos que interaccionan con el citocromo (CYP)
(b)El paciente tendría una probable supervivencia a largo plazo con el VIH si no tuviera cáncer
(c)Situación del paciente estable con un tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA) durante ¿4 semanas y disposición a seguir su tratamiento TARGA con una toxicidad coincidente mínima e interacciones farmacológicas mínimas con los fármacos experimentales de este estudio
(d)El VIH no es multirresistente
(e)El paciente toma medicación o recibe tratamiento antirretrovírico que no interacciona ni tiene toxicidades coincidentes con la medicación del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN (1)Cualquier otro trastorno médico o social que el investigador considere que es probable que interfiera con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o con la interpretación de los resultados.
(2)El paciente no desea o no puede cumplir los procedimientos o las visitas del estudio.
(3)Tratamiento previo del cáncer de páncreas metastásico con cirugía, radioterapia, quimioterapia o tratamiento en investigación:
(a)Se permite la radioterapia paliativa
(b)Se permite la colocación de una endoprótesis o conducto biliar.
(4)Tratamiento previo del adenocarcinoma pancreático con quimioterapia como tratamiento adyuvante, salvo aquellos pacientes en los que hayan transcurrido al menos 12 meses desde la finalización de la última dosis y no presenten toxicidad persistente relacionada con el tratamiento.
(5)El paciente solo presenta enfermedad avanzada localizada.
(6)Albúmina sérica confirmada < 3 g/dl en la visita de selección y en los 7 días previos a la aleatorización si la aleatorización tiene lugar más de 72 horas después de la selección.
(7)Antecedentes conocidos de metástasis en el sistema nervioso central (SNC). (Podrán participar los pacientes que reciban una dosis estable o decreciente de esteroides y que se consideren clínicamente estables según la evaluación del investigador.)
(8)Trastorno digestivo de importancia clínica, como trastornos hepáticos, hemorragia, inflamación, oclusión, diarrea de grado > 1, síndrome de malabsorción, colitis ulcerosa, enteropatía inflamatoria u obstrucción intestinal parcial.
(9)Antecedentes de segunda neoplasia maligna en los 2 últimos años; sí
(10)Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del irinotecán liposómico inyectable, a otros productos liposómicos o a cualquiera de los componentes del 5-FU, la LV o el oxaliplatino.
(11)Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del nab-paclitaxel o la gemcitabina.
(12)Enfermedades concurrentes que constituirían una contraindicación relativa para la participación en el ensayo, como cardiopatías o hepatopatías activas, entre ellas:
(a)Episodios tromboembólicos arteriales graves (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular) menos de 6 meses antes de la selección.
(b)Riesgo cardiovascular alto, por ejemplo, implantación reciente de endoprótesis coronarias o infarto de miocardio en el año previo a la selección.
(c)Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés), arritmias ventriculares o presión arterial no controlada.
(d)Antecedentes conocidos de infección o infección activa por el virus de la hepatitis B, o infección activa por el virus de la hepatitis C (obsérvese que podrán participar en el estudio los pacientes con hepatitis C que se hayan curado clínicamente, entendiéndose por curación clínica la ausencia persistente de ácido ribonucleico [ARN] del virus de la hepatitis C detectado mediante la reacción en cadena de la polimerasa [PCR] en suero 12 semanas después de finalizar el tratamiento antivírico).
(13)Infección activa o fiebre inexplicada de >38,5 °C durante las visitas de selección o el primer día de administración programado (a criterio del investigador, podrán participar pacientes con fiebre tumoral) que, según la opinión del investigador, podría poner en peligro la participación del paciente en el estudio o afectar al resultado del estudio.
(14)Cirugía mayor, aparte de la cirugía diagnóstica, en las 4 semanas previas a la aleatorización.
(15)Uso de inhibidores o inductores potentes de las enzimas CYP3A, CYP2C8 y UGT1A1 (véase el apéndice 1).
(16)Existencia de alguna contraindicación descrita en los apartados Contraindicaciones o Advertencias y precauciones del manual del investigador (MI) de irinotecán liposómico inyectable o en la ficha técnica de 5-FU, LV u oxaliplatino.
(17)Existencia de alguna contraindicación descrita en los apartados Contraindicaciones o Advertencias y precauciones especiales de la ficha técnica de nab-paclitaxel o gemcitabina.
(18)Carcinoma pancreático neuroendocrino (carcinoide, de las células de los islotes) o acinar.
(19)Pacientes que, en opinión del investigador, presenten síntomas o signos indicativos de un deterioro clínicamente inaceptable de la enfermedad primaria en el momento de la selección.
(20)Antecedentes de trastornos del tejido conjuntivo
(21)Antecedentes de neumopatía intersticial, antecedentes de disnea de progresión lenta y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o alergias múltiples.
(22)Antecedentes de arteriopatía periférica
Para más detalles, por favor referirse al protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia es la SG de los pacientes tratados con irinotecán liposómico inyectable + oxaliplatino + 5-FU/LV en comparación con la de los tratados con nab-paclitaxel + gemcitabina.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios de la eficacia (SSP y TRG) solo se evaluarán si el criterio de valoración principal de la eficacia demuestra la superioridad de irinotecán liposómico inyectable + oxaliplatino + 5-FU/LV sobre nab-paclitaxel + gemcitabina. En el análisis de la eficacia se utilizará la respuesta tumoral evaluada por el investigador.
- Se utilizarán las concentraciones plasmáticas de irinotecán total, SN-38, oxaliplatino y 5-FU en las politerapias para caracterizar los parámetros FC correspondientes mediante un modelo de efectos mixtos no lineal. Se calcularán cada uno de los parámetros FC si lo justifican los datos. Se realizará una exploración gráfica para investigar cualquier relación entre los criterios de valoración FC y FD. Si se observa una tendencia, se realizará un modelo FC/FD y se notificará por separado.
- La seguridad se controlará mediante la notificación continua de AA y acontecimientos adversos graves (AAG), anomalías analíticas e incidencia de pacientes sometidos a modificaciones de la dosis (incluidas reducciones, omisiones y retrasos de la dosis) o suspensión prematura de la medicación del estudio (y motivo de la suspensión).
Las evaluaciones de la seguridad comprenden:
¿ AA
¿ Evaluaciones analíticas
¿ Resultados del ECG
¿ Exploración física completa con evaluación del ECOG, constantes vitales, mediciones y peso corporal.
Estas evaluaciones de la seguridad se realizarán desde la firma del DCI, durante todo el estudio y hasta 30 días después de la última administración del tratamiento del estudio.
Se creará un comité independiente de vigilancia de los datos (CIVD) para este estudio que actuará como un grupo asesor de expertos independiente con la responsabilidad principal de vigilar la seguridad de los pacientes incluidos mediante la revisión de los datos clínicos en los puntos temporales programados que se describen en los estatutos del CIVD, así como, dependiendo de las circunstancias de cada caso, según sea necesario. El CIVD revisará además la seguridad y la eficacia de los análisis intermedios y hará recomendaciones oportunas basándose en estos resultados.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de la pauta con irinotecán liposómico inyectable + oxaliplatino + 5-fluorouracilo (5-FU)/leucovorina (LV) frente a nab-paclitaxel + gemcitabina para mejorar la supervivencia global (SG) en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para el adenocarcinoma de páncreas metastásico.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de este estudio son:
¿ Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.
¿ Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) conforme a los criterios RECIST, versión 1.1.
¿ Evaluar la seguridad de esta pauta en esta población de pacientes.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Los sujetos se seguirán en el estudio ahsta la muertepara evaluar la SG. Sujetos que hayan terminado el tratamiento con la medicación del estudio tendrám que ser seguidos cda 2 meses para determinar la SG.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las evaluaciones de seguridad se realizarán desde la firma del DCI y durante el estudio hasta 30 después de la última visita con administración de tratamiento
A los sujetos se les realizarán TAC (o RM si el sujeto es alérgico al contracte del TAC) cada 8 semanas que serán evaluadas por el investigador utilizando las guías RECIST version 1.1 para respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable o progresión.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 750.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 23/04/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 23/04/2020. FECHA DICTAMEN 25/02/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2020. FECHA INICIO REAL 10/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Ipsen Bioscience, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 650 East Kendall Street MA 02142 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Ipsen Bioscience, Inc. - Global Drug Development. TELÉFONO 001 617 679 8000. FAX 001 617 679 8752. FINANCIADOR Ipsen Bioscience, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 8: HOSPITAL DE SABADELL

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE BADAJOZ

CENTRO 11: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 13: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 16: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

CENTRO 17: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Irinotecan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Onivyde pegylated liposomal. NOMBRE CIENTÍFICO Irinotecan Liposome Injection. CÓDIGO MM-398. DETALLE Administration on Days 1 and 15 of each 28-day cycle. Treatment until radiologically determined progressive disease or unacceptable study medication related toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Irinotecan. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC L01XX19 - IRINOTECAN.

MEDICAMENTO 2: OXALIPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN OXALIPLATIN. DETALLE Administration on Days 1 and 15 of each 28-day cycle. Treatment until radiologically determined progressive disease or unacceptable study medication related toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS OXALIPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XA03 - OXALIPLATINO.

MEDICAMENTO 3: Leucovorin Calcium

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Leucovorin Calcium. DETALLE Administration on Days 1 and 15 of each 28-day cycle. Treatment until radiologically determined progressive disease or unacceptable study medication related toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Leucovorin Calcium. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para suspensión inyectable. HUÉRFANO No. ATC V03AF03 - FOLINATO DE CALCIO.

MEDICAMENTO 4: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Gemcitabine. DETALLE Administration on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. Treatment until radiologically determined progressive disease or unacceptable study medication related toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01BC05 - GEMCITABINA.

MEDICAMENTO 5: Paclitaxel

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Abraxane. DETALLE Dosing on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. Treatment until radiologically determined progressive disease or unacceptable study medication related toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Paclitaxel. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO No. ATC L01CD01 - PACLITAXEL.

MEDICAMENTO 6: FLUOROURACIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Fluorouracil. DETALLE Administration on Days 1 and 15 of each 28-day cycle. Treatment until radiologically determined progressive disease or unacceptable study medication related toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS FLUOROURACIL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01BC02 - FLUOROURACILO.

Fuente de datos: REEC.