Estudio de fase 2, multicéntrico, no aleatorizado y abierto, de RVT- 01 en el tratamiento de pacientes con anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes.

Fecha: 2020-05. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-003924-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio no aleatorizado y abierto, para investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de RVT-1401 para el tratamiento de pacientes con anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2, multicéntrico, no aleatorizado y abierto, de RVT- 01 en el tratamiento de pacientes con anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes.

INDICACIÓN PÚBLICA Anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombre o mujer ¿ 18 años de edad.
2. Diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes (WAIHA), primaria o secundaria, documentada por la positividad de un test de antiglobulina directa (direct antiglobulin test, DAT) específico para anti-IgG sola o para anti-IgG más C3d.
3. La WAIHA secundaria sólo puede incluir la leucemia linfocítica crónica (chronic lymphocytic leukemia, CLL) en Estadio 0 en la que no esté indicado un tratamiento separado o no se prevea que precise tratamiento activo durante el estudio.
4. Fracaso o intolerancia a como mínimo un tratamiento previo para la WAIHA (por ejemplo, corticosteroides, rituximab, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato mofetilo (MMF), danazol o vincristina). El fracaso se define como empeoramiento o enfermedad refractaria a pesar de los esteroides y/o inmunosupresores.
5. Se permiten los pacientes con esplenectomía ¿3 meses antes del Día 1 que se encuentren al día en cuanto a sus vacunas (según edad y recomendaciones locales).
6. Haptoglobina < límite inferior de la normalidad (lower limit of normal, LLN) y deshidrogenasa láctica (LDH) > límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN).
7. En los exámenes de Selección y en el Basal, el sujeto debe presentar una hemoglobina <10 g/dL y síntomas documentados de anemia (por ejemplo, debilidad, mareo, cansancio, disnea, dolor torácico).
8. Estado funcional de Karnofsky ¿ 60.
9. El tratamiento concomitante del sujeto por su WAIHA solamente puede consistir en corticoides (a una dosis estable durante como mínimo las dos semanas anteriores al Día 1), tratamiento inmunosupresor (azatioprina, MMF o ciclosporina) que se ha mantenido a una dosis estable durante como mínimo las cuatro semanas anteriores al Día 1, o eritropoyetina (a una dosis estable durante como mínimo 6 semanas antes del Día 1). [Nota: las dosis de inicio del tratamiento para la WAIHA deberán mantenerse durante el estudio, excepto en caso de medicación de rescate de acuerdo a las normas locales por razón de seguridad. Se permitirá la reducción de los corticoides a 10 mg/día en los participantes que alcancen respuesta durante como mínimo 2 semanas.]
10. En el caso de mujeres, podrán participar si:
a. No son potencialmente fértiles, lo que se define como aquellas mujeres premenopáusicas con historia documentada de ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral o histerectomía; esterilización histeroscópica; o posmenopausia, definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en los casos dudosos, se precisa confirmación mediante determinación simultánea de niveles en sangre de hormona folículo-estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico].
b. Son potencialmente fértiles pero han estado utilizando uno de los métodos anticonceptivos que se listan en la Sección 6.6.1 durante el periodo de tiempo adecuado (según ficha técnica del producto o el Investigador Principal) antes del comienzo del tratamiento para reducir pertinentemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las participantes fértiles deben mostrar su conformidad en utilizar el método anticonceptivo hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Los varones deben mostrar su conformidad en utilizar uno de los métodos anticonceptivos que se listan en la Sección 6.6.1, desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Conformidad en y capacidad de otorgar su consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento con los requisitos y las restricciones que se listan en dicho documento de consentimiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Participantes con otros tipos de anemia hemolítica autoinmune (AIHA) (por ejemplo, por anticuerpos fríos, síndrome de aglutininas frías, de tipo mixto o hemoglobinuria paroxística por frío). 2. Participantes que hayan precisado más de 2 uds. de concentrado de hematíes por semana en las 2 semanas previas a la Selección y al Basal. 3. Uso de rituximab, cualquier anticuerpo monoclonal para inmunomodulación o inhibidor de la proteasa, en el plazo de los 3 meses anteriores a la Selección. 4. Inmunoglobulinas, administradas por vía SC, IV (IVIG) o intramuscular, o plasmaféresis/ intercambio plasmático (plasma Exchange, PE) en el plazo de los 60 días anteriores a la Selección.
5. IgG total <6 g/L (en la Selección). 6. Recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3 (en la Selección).
7. Albúmina <3,5 g/dL en la Selección. 8. Hepatopatía avanzada, incluido el diagnóstico de cirrosis en cualquier fase. Se permite la enfermedad por hígado graso no alcohólica (non- alcoholic fatty liver disease, NAFLD), incluida la esteatohepatitis no alcohólica (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) en caso de ecografía, TAC o RM recientes normales (de los 6 meses anteriores). Si la ecografía, TAC o RM solamente mostraran cambios grasos, el sujeto podrá participar si tiene un fibroscan de rango normal para fibrosis hepática. 9. AST o ALT ¿1,5x ULN en la Selección. El participante solamente podrá entrar en el estudio si tiene un examen normal reciente (de los 6 meses anteriores) de ecografía, TAC o RM. Si la ecografía, TAC o RM solamente mostraran cambios grasos, el paciente podrá participar si tiene un fibroscan de rango normal para fibrosis hepática. 10. Participante con cualquier anomalía de laboratorio (en la Selección) que, en opinión del Investigador, es clínicamente importante, no se ha resuelto en el basal y pudiera poner en riesgo o afectar a la capacidad del sujeto para participar en este estudio. 11. Historia médica de inmunodeficiencia primaria, de células T o humoral, incluida la inmunodeficiencia variable común. 12. Infección activa o infección grave reciente (es decir, que ha precisado tratamiento antimicrobiano inyectable u hospitalización) en el plazo de las 8 semanas anteriores a la Selección. 13. Antecedente o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), virus de la hepatitis B (HBV) o por Mycobacterium tuberculosis: - Los participantes deben mostrar negatividad en la Selección del antígeno de superficie del HBV, anticuerpo core del HBV y anticuerpos HIV 1 y 2, así como resultado negativo del QuantiFERON-TB Gold. A los sujetos con resultado indeterminado del QuantiFERON-TB Gold test se les podrá repetir una vez esta prueba; si no fuera negativa en la repetición, no podrán entrar en el estudio. 14. Infección por el virus de la hepatitis C (HCV): -Los participantes deberán presentar negatividad de anticuerpos frente al HCV,o bien - Los participantes con historia conocida de HCV deberán presentar evidencia documentada de respuesta virológica mantenida compatible con curación de su hepatitis C, lo que se define como: HCV RNA no detectable o no cuantificable como mínimo 12 semanas después de la suspensión del tratamiento para el HCV (HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C; 2014-2018, AASLD and IDSA). Debe confirmarse mediante negatividad del RNBA HCV en la Selección. 15. Neoplasia maligna activa o historia de neoplasia maligna en los 3 años anteriores a la Selección (se excluyen el cáncer cutáneo de tipo no melanoma y el cáncer de cuello uterino in situ). 16. Participante con cualquier proceso médico (agudo o crónico) o psiquiátrico que, en opinión del investigador, pudiera poner en riesgo o afectar a la capacidad del sujeto para participar en este estudio. 17. Índice de masa corporal (Body Mass Index, BMI) en la Selección ¿ 40 kg/m2. 18. Tratamiento con un fármaco experimental en el plazo de los 60 días o 5 semividas de dicho medicamento (eligiéndose el mayor) previos a la Selección. 19. Participante que ha recibido una vacuna con gérmenes vivos en el plazo de las 2 semanas anteriores a la visita Basal, o programado para recibir una vacuna de este tipo en el curso del estudio o en el plazo de las 7 semanas siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio.
20. Historia de hipersensibilidad a cualquiera de los tratamientos del estudio o a sus componentes, o historia de anafilaxia que, en opinión del investigador o del Monitor Médico, contraindica su participación. 21. Mujeres embarazadas o en lactancia natural, según se desprende de un resultado positivo (en suero u orina) de la gonadotropina coriónica humana en la Selección o en el Basal. 22. Intervalo QTcF >450 mseg en los varones y >470 mseg en las mujeres en la Selección (se permite una sola repetición para determinar la elegibilidad). QTcF >480 mseg en los sujetos con bloqueo de rama. 23. Diagnóstico concomitante de púrpura trombocitopénica idiopática/síndrome de Evans con plaquetas <100.000.

VARIABLES PRINCIPALES Porcentaje de respondedores en la semana 13.

Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad, mediante el análisis de los datos de acontecimientos adversos y de los cambios frente al basal en constantes vitales, ECG y determinaciones de laboratorio.

VARIABLES SECUNDARIAS Cambio frente al basal en los valores de Hb
Tiempo hasta la respuesta
Cambio frente al basal en los valores de hematocrito
Porcentaje de participantes con valores de Hb dentro de la normalidad en la semana 13
Tiempo hasta alcanzar unos valores de Hb dentro de la normalidad
Cambio frente al basal en la puntuación de FACIT-F
Cambio frente al basal en la escala de disnea del Medical
Research Council (MRC)
Cambio frente al basal en la puntuación de EQ-5D-3L
Cambio frente al basal en los niveles de IgG total y de las subclases de IgG (I-IV)
Concentraciones de RVT-1401 antes de la dosis (Ctrough)
Cambio frente al basal en LDH, bilirrubina y haptoglobina
Inmunogenia, determinada por el cambio frente a antes de la dosis en los anticuerpos anti-RVT-1401 y
caracterización de los eventuales anticuerpos anti-RVT-1401 para confirmar su potencial neutralizante.

OBJETIVO PRINCIPAL Examinar el efecto de RVT-1401 sobre el porcentaje de respondedores (definidos como los sujetos con un valor de Hb ¿10 g/dL y como mínimo un aumento ¿2 g/dL frente al basal sin tratamiento de rescate o transfusiones de sangre en las dos semanas previas).

Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RVT-1401 en sujetos con anemia hemolítica autoinmune por
autoanticuerpos calientes.

OBJETIVO SECUNDARIO -Examinar el efecto de RVT-1401 sobre: el cambio en los valores de Hb, el tiempo hasta la respuesta, el cambio en los valores de hematocrito, sobre el porcentaje de participantes con valores de Hb dentro de la normalidad, el tiempo hasta alcanzar unos valores de Hb dentro de la normalidad, el cambio en el cansancio, el cambio en la disnea y sobre el cambio en la calidad de vida relacionada con la salud. - Evaluar el cambio en los niveles séricos de IgG total y subclases de IgG (I-IV). - Examinar la farmacocinética de RVT-1401 tras la administración de dosis repetidas en pacientes con anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes. - Evaluar los cambios en LDH, bilirrubina y haptoglobina. -Determinar los anticuerpos anti-RVT-1401 tras la administración de dosis repetidas en pacientes con anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A la semana 13.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A la semana 13.

JUSTIFICACION Este estudio de investigación evalúa un medicamento experimental llamado “RVT-1401”. Su objetivo es
investigar la seguridad y la eficacia de RVT-1401 en el tratamiento de la AHAAC (anemia hemolítica autoinmune por
autoanticuerpos calientes). La AHAAC es una enfermedad en la que se destruyen los glóbulos rojos sanos debido a una respuesta inmune dañina causada por unas proteínas llamadas anticuerpos.
RVT-1401 es un anticuerpo monoclonal humano dirigido frente al sistema inmunitario, que se administra en
inyección subcutánea (es decir, debajo de la piel). Se confía en que el tratamiento con RVT-1401 mejore la descomposición de esos anticuerpos reduciendo la respuesta inmune dañina y mejore sus síntomas de AHAAC.
El objeto de este estudio es examinar los efectos, positivos y negativos, que RVT-1401 ejerce en usted, medirle la
cantidad de RVT-1401 presente en sangre en diferentes momentos, determinar cómo afecta RVT-1401 a los
anticuerpos en cuestión y examinar cómo actúa sobre sus síntomas de AHAAC.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 16.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/05/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 25/05/2020. FECHA DICTAMEN 24/03/2020. FECHA INICIO PREVISTA 30/04/2020. FECHA INICIO REAL 24/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Immunovant Sciences GmbH. DOMICILIO PROMOTOR Viaduktstrasse 8 4051 Basel. PERSONA DE CONTACTO Immunovant Sciences GmbH - VP Regulatory Affairs. TELÉFONO +1-917-565-9138. FAX . FINANCIADOR Immunovant Sciences GmbH. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO RVT-1401. CÓDIGO RVT-1401. DETALLE Cohort 1: 680 mg once a week for a 12 weeks
Cohort 2: 340 mg once a week for a 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS RVT-1401. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.