Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con placebo que investiga la eficacia, tolerabilidad y seguridad del óxido nítrico inhalado pulsado a dosis de 75 mcg por kilogramo de peso ideal (PI) por hora, con un tratamiento de 16 horas por día o más durante 18 semanas en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Fecha: 2016-08. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005223-90.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con placebo que investiga la eficacia, tolerabilidad y seguridad del óxido nítrico inhalado pulsado a dosis de 75 mcg por kilogramo de peso ideal (PI) por hora, con un tratamiento de 16 horas por día o más durante 18 semanas en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO CLÍNICO DE FASE III, CONTROLADO CON PLACEBO, DOBLE CIEGO Y ALEATORIZADO PARA DETERMINAR LA EFICACIA, SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD DEL ÓXIDO NÍTRICO INHALADO (NOi) PULSADO FRENTE AL PLACEBO EN SUJETOS SINTOMÁTICOS CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP): ESTUDIO «INOvation-1».

INDICACIÓN PÚBLICA Un aumento en la tensión de la arteria pulmonar que provoca dificultad para respirar, mareos, desvanecimientos, hinchazón en las piernas y otros síntomas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertensión Pulmonar Arterial.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión:
1. Firma del documento de consentimiento informado antes del inicio de ninguna actividad o evaluación propia del ensayo.
2. Diagnóstico confirmado de HAP del grupo 1: HAP idiopática (HAPi), HAP hereditaria, HAP inducida por fármacos y toxinas, HAP asociada (HAPa) con enfermedad del tejido conjuntivo, HAPa con un cortocircuito sistémico-pulmonar congénito simple reparado (es decir, comunicaciones interauriculares o interventriculares y/o persistencia del conducto arterioso, con reparación completa al menos un año antes de la selección), HAPa con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o HAPa con hipertensión portal.
3. Tratamiento con al menos un medicamento específico contra la HAP (ARE o inhibidores de la PDE-5; prostaciclina por vía inhalatoria, subcutánea o intravenosa; o análogos de la prostaciclina), habiéndose mantenido el mismo tipo de tratamiento durante los últimos 3 meses y habiéndose mantenido estables las dosis en las 4 semanas anteriores a la selección. (El sujeto debe estar recibiendo el tratamiento óptimo según la gravedad de la enfermedad.)
4. Oxigenoterapia por gafas nasales desde al menos 4 semanas antes de la selección.
5. Diagnóstico de HAP confirmado por CCD en los 5 años anteriores, según las definiciones siguientes:
- RVP > o = 400 dyn·s·cm?5 (5 unidades de Wood);
- PAPm > o = 25 mmHg;
- PEP o PTDVI < or =15 mmHg;
- podrán participar los sujetos que, aun no habiéndose realizado un CCD en los últimos 5 años, reúnan todos los demás criterios de inclusión y no presenten ninguno de los de exclusión, si se realiza un CCD y se constata que cumplen los criterios relativos a la hemodinámica pulmonar.
6. DM6M > o = 100 metros y < or =450 metros antes de la aleatorización.
7. Clase funcional de la OMS entre II y IV. Los sujetos con clase IV deben recibir tratamiento con prostaciclina o con un análogo de la prostaciclina (por vía subcutánea o intravenosa), además de otro producto específico contra la HAP (ARE o inhibidor de la PDE-5) siempre que esté disponible y lo cubra el seguro o el sistema sanitario.
8. Edad comprendida entre los 18 y los 80 años (inclusive).
9. Voluntad de utilizar el dosificador INOpulse durante al menos 16 horas al día.
10. Voluntad de continuar el tratamiento con el fármaco en estudio hasta que el último sujeto haya pasado las evaluaciones de la semana 18 (FE).
11. Negativo en la prueba de embarazo (en suero u orina) realizada antes del tratamiento, en el caso de las mujeres en edad fértil, y compromis.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión:
1. Infección por el VIH y antecedentes de neumopatías oportunistas (p. ej., tuberculosis, neumonía por Pneumocystis carinii u otras neumonías) en los 3 meses anteriores a la selección.
2. HAP asociada con trastornos tiroideos sin tratar, glucogenosis, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos o esplenectomía.
3. Trastornos pulmonares que puedan contribuir a la HAP, como la bronquiectasia crónica o la fibrosis quística, entre otros, si el investigador estima que pueden agravar la enfermedad o dificultar la administración del NOi por la afectación de las vías aéreas.
4. Tratamiento con riociguat.
5. Tratamiento con prostanoides orales como monoterapia.
6. Cardiopatía congénita sin reparar o cardiopatía congénita reparada distinta de los cortocircuitos simples enumerados en el criterio de inclusión, es decir, HAP asociada con un cortocircuito sistémico-pulmonar congénito simple no reparado, con un defecto residual tras la reparación del cortocircuito sistémico-pulmonar congénito simple o con un cortocircuito sistémico-pulmonar complejo, corregido o no, o bien con otras cardiopatías congénitas complejas, corregidas o no.
7. HAP asociada con una afectación venosa o capilar importante, enfermedad venooclusiva pulmonar, conocida o presunta, o hemangiomatosis capilar pulmonar.
8. Hipertensión pulmonar de los grupos 2, 3, 4 o 5 de la clasificación de la OMS.
9. Cualquiera de las alteraciones cardíacas siguientes:
a) miocardiopatía o valvulopatía aórtica o mitral preexistentes;
b) disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI), es decir, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 % o fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo (FAVI) < 22 %, según la interpretación realizada en el centro;
c) arteriopatía coronaria sintomática en la actualidad, infarto de miocardio en el último año o intervenciones coronarias en los últimos 6 meses.
10. Hipertensión sistémica, definida como una tensión arterial sistólica (TAs) > 160 mmHg y/o una tensión arterial diastólica (TAd) > 100 mmHg en la selección, persistente tras un período de reposo (en tratamiento o no).
11. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia o infarto pulmonar o trastornos trombógenos, salvo que se haya descartado una hipertensión pulmonar tromboembólica crónica por gammagrafía de ventilación y perfusión (V/Q).
12. Neumopatía obstructiva moderada o grave, definida por un volumen espiratorio máximo en el primer segundo/capacidad vital forzada (FEV1/CVF) < 70 % y un FEV1 < 65 % del valor previsto.
13. Neumopatía restrictiva moderada o grave: capacidad pulmonar total (CPT) < 60 % del valor previsto; si la CPT se encuentra entre el 60 % y el 70 % del valor previsto, TAC de alta resolución en el que se observe afectación difusa o afectación diseminada de intensidad más que leve.
14. PEP >20 mmHg durante la prueba de vasorreactividad aguda (PVA) en la actualidad o en el pasado.
15. Hipotensión sistémica, es decir, TAs <90 mmHg persistente en la selección, tras un período de reposo.
16. Insuficiencia hepática moderada o grave, es decir, de clase B o C de Child-Pugh.
17. Diálisis.
18. Afectación física aguda o crónica (distinta de la disnea secundaria a la HAP) que dificulte la realización de las pruebas del protocolo (es decir, la PM6M) o el cumplimiento terapéutico (p. ej., llevar el dosificador según lo estipulado) u otros problemas de salud que le impidan al paciente finalizar el ensayo.
19. En el caso de las mujeres, embarazo o lactancia materna en el momento de la selección.
20. Administración de L-arginina en el mes anterior a la selección.
21. Enfermedad concomitante grave con esperanza de vida inferior a un año.
22. Septostomía auricular en los 3 meses anteriores a la aleatorización.
23. Necesidad de utilizar un dispositivo de presión positiva continua (CPAP), presión positiva de dos niveles (BiPAP) u otro tipo de presión positiva.
24. Administración o utilización de fármacos o productos sanitarios en investigación en el mes anterior a la selección (sin contar el NOi de la prueba de vasorreactividad aguda).
25. Trastornos somáticos o psíquicos que, a juicio del investigador, contraindiquen la participación del sujeto en el ensayo.
26. Antecedentes de participación en un ensayo clínico con óxido nítrico inhalado en administración pulsátil.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio principal de valoración: Eficacia del NOi determinada a partir de la variación ajustada según el placebo en la DM6M a las 18 semanas de tratamiento respecto al inicio del ensayo.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios:
1. THEC (datos combinados de los estudios PULSE-PAH-003 y PULSE-PAH-004). Se comparará, entre el NOi y el placebo, el tiempo (en días) transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el primer episodio (primer día en que se observe), medido desde el inicio hasta el FE. Los episodios de THEC serán los siguientes:
a. éxitus (mortalidad por cualquier causa);
b. septostomía auricular;
c. hospitalización por empeoramiento de la HAP (validada);
d. instauración de un nuevo tratamiento específico contra la HAP (antagonistas de los receptores de la endotelina [ARE], inhibidores de la fosfodiesterasa 5 [PDE-5] o prostanoides), aumento de la dosis del ARE o del inhibidor de la PDE-5, aumento de la dosis o de la frecuencia de administración de los prostanoides por vía inhalatoria o aumento de la dosis de un prostanoide por vía intravenosa o subcutánea > 10 %;
e. reducción de la DM6M > 15 % respecto al valor basal o > 30 % respecto a la última determinación del ensayo, confirmada por una segunda prueba realizada al menos 14 días más tarde;
f. empeoramiento de la clase funcional de la OMS (p. ej., de clase II a III o IV; o bien de clase III a IV), confirmado por una segunda determinación realizada al menos 14 días más tarde.
2) Variación de la clase funcional de la OMS en el tratamiento con NOi, en comparación con el placebo, desde el inicio del ensayo y hasta las 18 semanas.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia del óxido nítrico inhalado (NOi) en el ejercicio físico, según la distancia recorrida en 6 minutos de marcha (DM6M), en sujetos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) que ya reciben medicación para la HAP y oxigenoterapia a largo plazo.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la seguridad y tolerabilidad del Óxido Nítrico pulsado.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 18 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 18 semanas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 188.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 09/08/2016. FECHA DICTAMEN 05/08/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2016. FECHA INICIO REAL 14/11/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/04/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bellerophon Pulse Technologies LLC. DOMICILIO PROMOTOR 184 Liberty Corner Road, Suite 302 07059 Warren, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Worldwide Clinical Trials Ltd - Clinical Study Start Up. TELÉFONO 34 91 1917843. FAX 34 91 1917718. FINANCIADOR Bellerophon Pulse Technologies LLC. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRIN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRIN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Pneumologia.

CENTRO 2: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID. LOCALIDAD CENTRO Valladolid. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neumologia. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pneuomología. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pneumología. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD. LOCALIDAD CENTRO Toledo. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Peumología. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 8: COMPLEJO ASISTENCIAL SON ESPASES (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL SON ESPASES (*). LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA BALEARES. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pneuomología. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 9: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pneumologia. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Óxido Nítrico Inhalado y liberado por INOPulse. CÓDIGO iNO. DETALLE 18 weeks plus duration of accrual of the international sample.
18 semanas más el tiempo necesario para reclutar todos los pacientes del ensayo. PRINCIPIOS ACTIVOS ÓXIDO NÍTRICO. FORMA FARMACÉUTICA GAS COMPRIMIDO MEDICINAL. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.