Estudio de inducción n.º 1: estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento doble y comparativo con placebo, en el que se evalúa ozanimod por vía oral como tratamiento de inducción para la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave.

Fecha: 2018-05. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004292-31.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio multicéntrico de ozanimod oral como tratamiento de inducción en pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de inducción n.º 1: estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento doble y comparativo con placebo, en el que se evalúa ozanimod por vía oral como tratamiento de inducción para la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad de Crohn.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad de Crohn activa de moderada a grave.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes de ambos sexos y de entre 18 y 75 años de edad (ambos inclusive) en el momento de la selección.
2. Los pacientes deben proporcionar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y deben poder cumplir los procedimientos del calendario de actividades.
3. El paciente ha presentado signos y síntomas compatibles con un diagnóstico de EC durante al menos 3 meses (antes de la primera administración del PEI). El diagnóstico debe confirmarse por los signos clínicos y endoscópicos y corroborarse en el informe histológico. (Nota: si no se dispone de un informe previo, la confirmación endoscópica e histopatológica debe realizarse durante la selección).
4. El paciente debe haber cumplido los dos criterios siguientes:
- Una puntuación >= 220 y =< 450 en el índice CDAI.
- Un promedio de la frecuencia diaria de deposiciones >= 4 puntos o dolor abdominal >= 2 puntos.
5. El paciente presenta una puntuación >= 6 en el índice SES-CD (o >= 4 en caso de afectación ileal aislada).
6. El paciente no tolera o presenta una respuesta insuficiente o ya no responde al menos a 1 de los tratamientos siguientes para la EC (en el anexo B se incluye información adicional):
- Corticoesteroides
- Inmunomoduladores
- Tratamientos biológicos (por ejemplo, ustekinumab, antagonistas del TNF¿ o vedolizumab).
7. Si el paciente recibe los siguientes tratamientos de base para la EC, debe recibir una dosis estable, según se indica a continuación:
- Aminosalicilatos orales (por ejemplo, mesalamina, sulfasalazina, olsalazina, balsalazida) en una dosis estable al menos durante las 3 semanas anteriores a la endoscopia de la selección
- Prednisona (dosis =< 20 mg/día) o fármaco equivalente en una dosis estable al menos durante las 2 semanas anteriores a la endoscopia de la selección.
- Tratamiento con budesonida (dosis =< 9 mg/día) o dosis de beclometasona =< 5 mg/día en una dosis estable al menos durante las 2 semanas anteriores a la endoscopia de la selección.
8. Los pacientes con riesgo alto de neoplasias malignas del colon (por los antecedentes familiares o la duración de la EC) deben presentar información documentada de que se han sometido a una colonoscopia de seguimiento en el transcurso de los 2 últimos años (o de conformidad con las guías médicas locales y nacionales) para evaluar la presencia de pólipos, displasia y neoplasias malignas. Si no se ha realizado una colonoscopia de seguimiento recientemente, esta puede realizarse en el marco de la colonoscopia que se realice durante la selección. Cualquier pólipo adenomatoso que se visualice debe extirparse y antes de la aleatorización debe confirmarse que cualquier lesión sospechosa no presenta cáncer ni displasia.
9. Mujeres fértiles:
Deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo muy eficaz a lo largo del estudio y hasta la finalización de la visita de seguimiento de la seguridad. Por ¿método anticonceptivo muy eficaz¿ se entiende el método que, por sí mismo o combinado con otros, presenta una tasa de fallo inferior al 1 % anual (de acuerdo con el índice de Pearl), cuando se utiliza de forma sistemática y correcta. Los métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio son los siguientes:
- Anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progesterona) orales, intravaginales o transdérmicos.
- Anticonceptivos gestagénicos que inhiben la ovulación y que pueden ser orales, inyectables o implantables.
- Implantación de un dispositivo intrauterino (DIU).
- Implantación de un sistema intrauterino liberador de hormona (SIU).
- Ligadura de trompas.
- Vasectomía de la pareja.
- Abstinencia sexual.
Varones:
Deben estar de acuerdo en utilizar preservativo de látex durante las relaciones sexuales con mujeres fértiles, mientras participen en el estudio y hasta que realicen la visita de seguimiento de seguridad.
Todos los pacientes:
La abstinencia periódica (métodos del calendario, sintotérmico, posovulación), la retirada (coitus interruptus), el uso solo de espermicidas y el método de la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. El preservativo femenino y el preservativo masculino no pueden utilizarse simultáneamente.
10. Documentación de que el paciente presenta inmunoglobulinas G (IgG) frente al virus de la varicela zóster (VVZ) o ha sido vacunado frente al VVZ al menos 30 días antes de la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El paciente presenta enfermedad hepática, neurológica, pulmonar, oftalmológica, endocrina o psiquiátrica clínicamente relevante, u otra enfermedad sistémica importante que dificulte la ejecución del protocolo o la interpretación de sus resultados o que pondría al paciente en riesgo.
2. Es probable que requiera resección intestinal durante las 12 semanas posteriores a la inclusión en el estudio.
3. Se le ha diagnóstico colitis ulcerosa, colitis indeterminada, colitis por radiación o colitis isquémica o presenta estrechamientos o estenosis asociados con síntomas de obstrucción
4. Presenta estoma, reservorio ileal-anal con anastomosis, fístula sintomática o precisa ileostomía o colostomía
5. Se ha sometido a una resección amplia (> 100 cm) del intestino delgado, se le ha diagnosticado síndrome del intestino corto o requiere nutrición parenteral total
6. Se le ha diagnosticado o se sospecha que presenta un absceso intraabdominal o perianal no tratado
7. Presenta resultado positivo y documentado a la prueba de C. difficile productora de toxinas o se le ha hecho exploración de muestras fecales mediante una reacción PCR en la prueba más reciente, hecha en los últimos 60 días.
8. Presenta un resultado positivo documentado en análisis de patógenos (huevos y parásitos y bacterias), realizado en los últimos 60 días.
9. La paciente está embarazada, en período de lactancia o ha dado resultado positivo en una prueba de embarazo en suero (¿ HCG) en la selección.
10. Presenta enfermedad cardiovascular clínicamente relevante que dificultaría la ejecución del protocolo o la interpretación de sus resultados o que pondría al paciente en riesgo
11. Antecedentes de diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2 sin controlar, con una concentración de HbA1c > 9 %, o paciente diabético con enfermedades concomitantes, como retinopatía o nefropatía.
12. Antecedentes de uveitis (en el último año) o diagnóstico de edema macular confirmado clínicamente.
13. Presenta infección bacteriana, vírica, fúngica o micobacteriana activa u otra infección importante que haya requerido la hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos durante los 30 días anteriores a la selección o con antibióticos orales durante los 14 días anteriores
14. Antecedentes o presencia de infección recurrente o crónica (por ej. virus de hepatitis VHB, VHC o VIH )
15. Antecedentes de neoplasia maligna activa durante los 5 últimos años, incluidos los tumores sólidos y las neoplasias hematológicas malignas, o de displasias del colon que no se hayan extirpado por completo
16. Antecedentes de consumo excesivo de alcohol o toxicomanía durante el año anterior a la selección
17. No ha presentado respuesta primaria a 2 o más tratamientos biológicos autorizados para el tratamiento de la EC
18. Ha recibido un producto biológico durante las 8 semanas anteriores a la primera dosis del PEI
19. Ha recibido tratamiento con un fármaco en investigación en el transcurso de un período anterior a la primera dosis del PEI equivalente a 5 semividas de eliminación de ese fármaco.
20. Ha recibido una vacuna elaborada con microbios vivos durante las 4 semanas anteriores a la primera dosis del PEI.
21. Ha recibido tratamientos que reducen el número de linfocitos
22. Ha recibido tratamiento con D-penicilamina, leflunomida o talidomida.
23. Ha recibido tratamiento con natalizumab o fingolimod.
24. Ha recibido tratamiento con ciclosporina, tacrolimus, sirolimus o micofenolato de mofetilo durante las 16 semanas anteriores al inicio del período de selección.
25. Ha recibido tratamiento i.v. con concentrados de inmunoglobulinas o se ha sometido a una plasmaféresis en los 3 meses anteriores a la primera dosis del PEI.
26. Ha interrumpido el tratamiento con 5-ASA o corticosteroides por vía oral o rectal, durante las 2 semanas anteriores a la endoscopia que se realizará durante la selección.
27. Tiene previsto recibir tratamiento concomitante con fármacos inmunomoduladores tras la aleatorización. Los pacientes que en el momento de la selección reciban azatioprina, 6-MP o metotrexato deben interrumpir estos tratamientos antes de la primera dosis del PEI.
28. Toma AINEs de forma prolongada
29. Ha recibido antiarrítmicos de clase Ia o clase III o dos o más fármacos combinados que prolongan el intervalo PR
30. Presenta alteraciones clínicamente importantes en el ECG realizado durante la selección.
31. La concentración sérica de creatinina es > 1,4 mg/dl (mujeres) o > 1,6 mg/dl (varones)
32. Presenta disfunción hepática o elevaciones continuas de la concentración de AST o de ALT > 2 veces al LSN o una concentración de bilirrubina directa > 1,5 veces el LSN
33. Presenta cifra de trombocitos < 100,000/¿l
34. Pesenta oncentración de hemoglobina < 7,5 g/dl
35. Pesenta cifra de neutrófilos < 1500/¿l
36. Pesenta cifra WBC < 3500/¿l
37. Pesenta cifra absoluta de linfocitos (ALC) < 800 células/¿l
38. Pesenta VEMS o CVF < 70 % de los valores previstos en la selección.

VARIABLES PRINCIPALES Porcentaje de pacientes con una puntuación < 150 en el índice CDAI en la semana 12.

VARIABLES SECUNDARIAS Principales criterios secundarios de valoración:
- Porcentaje de pacientes con un promedio de la puntuación diaria del dolor abdominal =< 1 punto y un promedio de la puntuación relativa a la frecuencia diaria de las deposiciones =< 3 puntos y cuya puntuación relativa a la frecuencia de las deposiciones en la semana 12 no haya empeorado respecto a la del período basal.
- Porcentaje de pacientes que en la semana 12 presenten una reducción en la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD) de >= 50 % respecto a la del período basal.
- Porcentaje de pacientes que en la semana 12 presenten una reducción >= 100 puntos en el índice CDAI respecto a la puntuación basal o una puntuación < 150 puntos en este índice.
- Porcentaje de pacientes que en la semana 12 presenten una reducción >= 100 puntos en el índice CDAI respecto a la puntuación basal o una puntuación < 150 puntos en este índice y una reducción en el índice SES-CD de >= 50 % respecto a la del período basal.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la eficacia de ozanimod, en comparación con el placebo, desde el punto de vista de la inducción de la remisión clínica.

OBJETIVO SECUNDARIO - Demostrar la eficacia de ozanimod, en comparación con el placebo, desde el punto de vista de la inducción de la respuesta clínica, la remisión clínica, la respuesta endoscópica, la remisión endoscópica y la mejoría histológica.
- Demostrar la eficacia de ozanimod, en comparación con el placebo, en los pacientes que han recibido tratamientos biológicos (por ejemplo, tratamiento anti-IL-12, anti-IL-23, anti-TNF o antintegrina).
- Caracterizar la farmacocinética poblacional (FC) y la relación FC/farmacodinámica (FD) de ozanimod.
- Demostrar la seguridad y la tolerabilidad de ozanimod como tratamiento de inducción.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se considerará que los sujetos cumplen con respecto a este criterio de valoración si cumplen con la definición de remisión clínica del CDAI en la semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En la semana 12.

JUSTIFICACION Celgene International II Sarl realiza este estudio de fase III. El objetivo de este estudio es confirmar los resultados preliminares de un estudio previo de fase II que sugieren que ozanimod puede ser seguro y eficaz en el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Crohn (EC). La EC es una enfermedad inflamatoria crónica del intestino. Las personas con EC a menudo sufren diarrea, dolor abdominal, hemorragia rectal, pérdida de peso y fiebre. Ozanimod es un compuesto químico que se piensa que actúa sobre el sistema inmunitario, al mantener ciertos tipos de glóbulos blancos en los ganglios linfáticos y en otras localizaciones del organismo, alejándolos de los lugares de inflamación. En este estudio participarán aproximadamente 600 pacientes de todo el mundo. Se asignará a los pacientes aleatoriamente al medicamento activo o al placebo (pastillas sin principio activo). Tendrá 2/3 de probabilidades (67 %) de recibir el medicamento activo y 1/3 (33 %) de recibir el placebo. Ni los participantes ni los médicos del estudio sabrán el tratamiento que se les haya asignado. La participación total en el estudio será de hasta 21 semanas, incluidos los períodos de selección y tratamiento. Una vez que completen este estudio de inducción, los pacientes que respondan al tratamiento tendrán la opción de participar en un estudio de mantenimiento.
Los pacientes que no respondan al tratamiento tendrán la opción de participar en un estudio de prolongación sin enmascaramiento. A los pacientes que decidan no continuar ni en el estudio de mantenimiento ni en el estudio de prolongación sin enmascaramiento se les pedirá que acudan de nuevo al centro para el seguimiento de la seguridad. Asimismo, deben evaluarse varios biomarcadores y los participantes tienen la opción de participar en análisis farmacogenéticos. Los participantes también tienen la opción de permitir que el promotor conserve sus muestras durante un período máximo de 20 años para realizar investigaciones en el futuro.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/05/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 10/05/2018. FECHA DICTAMEN 27/04/2018. FECHA INICIO PREVISTA 30/04/2018. FECHA INICIO REAL 04/01/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 08/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene International II Sàrl. DOMICILIO PROMOTOR Rue des Moulins 4 2108 Couvet. PERSONA DE CONTACTO Receptos Services, LLC - Barrett Levesque. TELÉFONO +1 858 2917051. FAX . FINANCIADOR Celgene International II Sàrl. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE VILADECANS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE VILADECANS. LOCALIDAD CENTRO Viladecans. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 15/06/2018. FECHA ACTIVACIÓN 14/02/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 15/06/2018. FECHA ACTIVACIÓN 28/01/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO San Cristóbal de La Laguna. PROVINCIA STA. CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 15/06/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/05/2018. FECHA ACTIVACIÓN 24/05/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/05/2018. FECHA ACTIVACIÓN 04/01/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/05/2018. FECHA ACTIVACIÓN 24/05/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/05/2018. FECHA ACTIVACIÓN 08/02/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO Alicante/Alacant. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/05/2018. FECHA ACTIVACIÓN 24/05/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Ozanimod

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ozanimod. CÓDIGO RPC1063 (equivalent to ozanimod HCl). DETALLE 12 Week treatment (daily starting from Day 8). PRINCIPIOS ACTIVOS Ozanimod. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Ozanimod

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ozanimod. CÓDIGO RPC1063 (equivalent to ozanimod HCl). DETALLE 7-day dose escalation regimen: Days 1-4, 0.23 mg (equivalent to ozanimod HCl 0.25 mg) daily and Days 5-7, 0.46 mg (ozanimod HCl 0.5 mg) daily (administered as two 0.23-mg capsules). PRINCIPIOS ACTIVOS Ozanimod. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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