Estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado, de rindopepimut/GM-CSF con temozolomida (TMZ ) coadyuvante en pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma EGFRvIII positivo, resecado quirúrgicamente (estudio ?ACT IV? ).

Fecha: 2013-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2011-006068-32.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado, de rindopepimut/GM-CSF con temozolomida (TMZ ) coadyuvante en
pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma EGFRvIII positivo, resecado quirúrgicamente (estudio ?ACT IV? ).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado, de rindopepimut/GM-CSF con temozolomida (TMZ ) coadyuvante en
pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma EGFRvIII positivo, resecado quirúrgicamente (estudio ?ACT IV? ).

INDICACIÓN PÚBLICA Diagnóstico reciente de glioblastoma EGFRvIII positivo, extirpado quirúrgicamente.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Diagnóstico reciente de glioblastoma EGFRvIII positivo, extirpado quirúrgicamente.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión:
1) Glioblastoma de novo, recién diagnosticado y confirmado histológicamente incluidas las siguientes variantes reconocidas de glioblastoma: glioblastoma de células pequeñas, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componente oligodendroglial (se realizará una revisión anatomopatológica central y deberá obtenerse la confirmación histológica antes del ingreso al estudio).
2) Intento de resección quirúrgica seguida de quimiorradiación convencional, que consiste en radioterapia con una dosis total mínimamente aceptable de al menos el 90% de la dosis planificada (normalmente 60 Gy) de radioterapia y una quimioterapia concomitante de TMZ (75 mg/m2 de superficie corporal por día). Los pacientes que recibieron un tratamiento incompleto o dosis más bajas de temozolomida pueden ser elegibles, siempre que se cumplan todos los demás criterios de inclusión.
3) Deben estar disponibles muestras de tejido tumoral (incluidas en parafina) que se obtuvieron mediante resección quirúrgica para una revisión anatomopatológica central, la determinación del estado del MGMT y el análisis del estado de EGFRvIII.
4) Estado del tumor EGFRvIII positivo documentado, determinado por el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con transcripción inversa del tejido tumoral, realizado en un laboratorio central designado por el promotor.
5) Pruebas de imagen del período posterior a la cirugía (idealmente obtenidas dentro de las 72 horas después de la cirugía pero es aceptable si se obtienen hasta el inicio de la quimiorradiación) y el período posterior a la quimiorradiación (dentro de 14 días después de finalizar la quimiorradiación) disponibles para ser enviadas al comité de revisión independiente. Si se realizan exploraciones múltiples en el período posterior a la cirugía pero antes de la quimiorradiación, se deben enviar todos. (Nota: Aunque la modalidad de imagen preferida es la MRI, en determinados casos en que no sea posible realizar una MRI a un paciente en particular, podrán utilizarse tomografías computadorizadas. Sin embargo, son necesarias exploraciones realizadas con contraste y a lo largo del estudio debe utilizarse la misma modalidad de obtención de imágenes que se utilizó a partir de la exploración posterior a la quimiorradiación).
6) Ausencia de progresión radiográfica inequívoca de la enfermedad durante el período de quimiorradiación previo al estudio. Esta evaluación debería estar basada en la revisión del último estudio de imagen que se pueda interpretar dentro del intervalo de tiempo entre la cirugía y el primer día de quimiorradiación, comparado con la imagen de la quimiorradiación posterior (basal).
7) Ser candidato para recibir tratamiento (de mantenimiento) con temozolomida adyuvante y estar de acuerdo en recibirlo.
8) Tratamiento sistémico con corticosteroides a dosis ?2 mg de dexametasona o equivalente por día durante al menos los 3 días previos a la aleatorización.
9) Estado funcional según la escala ECOG-OMS (Anexo 3) ?2 durante toda la semana anterior a la aleatorización.
10) Hombre o mujer de 18 años de edad o más.
11) Las pacientes en edad fértil o reproductiva deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz según lo defina el investigador, por ejemplo, que tenga un índice de fracaso bajo (es decir, menos del 1% por año) cuando se utiliza de manera constante y correcta, como implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos, la abstinencia sexual o tener una pareja que se haya sometido a una vasectomía.
12) Documento de consentimiento informado con la fecha y la firma del paciente, que indique que el paciente ha recibido información sobre todos los aspectos pertinentes del estudio y está de acuerdo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión:
1) Biopsia estereotáctica solamente (sin otra resección quirúrgica).
2) Presencia de enfermedad leptomeníngea difusa, gliomatosis cerebri o enfermedad infratentorial.
3) Antecedentes, presencia o sospecha de metástasis.
4) Pacientes que han recibido algún tratamiento adicional para el glioblastoma, además de la resección quirúrgica y la quimiorradiación con temozolomida. Los agentes usados para el diagnóstico, la obtención de imágenes o la visualización, aunque sean experimentales, no son motivo de exclusión. Los tratamientos motivo de exclusión podrían incluir, entre otros: radiocirugía estereotáctica, colocación de láminas de Gliadel® (carmustina; BCNU), cualquier otro tratamiento dentro del tumor o la cavidad, haberse sometido a otras quimioterapias o haber recibido bevacizumab u otros agentes experimentales.
5) Tener una infección sistémica activa que requiera tratamiento. Las infecciones controladas con tratamiento no son motivo de exclusión siempre que no cumplan el criterio de exclusión 7.
6) Antecedentes de cualquier tumor maligno (que no sea glioblastoma) durante los últimos tres años salvo cáncer de piel distinto del melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial tratado, cáncer de próstata en estadio precoz curado en un paciente con un nivel de PSA inferior al límite superior de la normalidad (ULN) u otro carcinoma in situ que se haya tratado y curado adecuadamente.
7) Afección médica o psiquiátrica o anomalía de laboratorio aguda o crónica grave que pudiera aumentar el riesgo relacionado con la participación en el ensayo o con la administración del medicamento del ensayo o que pudiera interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y que, a criterio del investigador, hiciera que el paciente no fuera apto para ingresar en el ensayo. Por ejemplo:
a) VIH o infección crónica por hepatitis B o hepatitis C,
b) enfermedad inmunodepresora,
c) insuficiencia o enfermedad renal crónica,
d) enfermedad neurodegenerativa coexistente,
e) sistema cardiovascular: hipertensión no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática en los últimos 12 meses o arritmia cardíaca no controlada grave,
f) demencia o estado mental considerablemente alterado que pudiera imposibilitar entender o dar un consentimiento informado y cumplir con los requisitos del protocolo.
8) Cirugía mayor planificada.
9) Pruebas de abuso actual de drogas o alcohol.
10) Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Todas las pacientes de sexo femenino con capacidad reproductiva deben hacerse una prueba de embarazo (suero/orina) y obtener un resultado negativo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento (día 1 de la fase de ataque).
11) Hipersensibilidad o alergia conocida a la hemocianina de lapa californiana (KLH), GM-CSF (sargramostim; LEUKINE®), polisorbato 80 o productos derivados de levaduras, o antecedentes de reacciones anafilácticas a las proteínas de los mariscos.

VARIABLES PRINCIPALES Se medirá el tiempo de supervivencia global desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS -Caracterizar el perfil de seguridad por el tipo, frecuencia y gravedad y relación de la terapia en investigación de los efectos adversos y anormalidades del laboratorio.
-La calidad de vida relacionada con la salud y la interferencia/intensidad de los síntomas mediante el uso de cuestionarios cumplimentados por los pacientes, QLQ- C30/BN20 y MDASI-BT.
-Tasa de repuesta tumoral objetiva( aplicable solo en pacientes con enfermedad evaluable a la entrada del estudio, definido por los criterios RANO)

Criterios correlativos:
-Repuesta humoral inmuno específica del EGFRvIII
-Estado de la expresión del EGFRvIII post tratamiento, valorado por las muestras de biopsia o resecadas del tejido tumoral recurrente.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es confirmar que la adición de Rindopepimut/GM-CSF a la temozolomida adyuvante mejora la supervivencia global en pacientes con glioblastoma EGFRvIII positivo, recién diagnosticado, extirpado, que se han sometido a una resección macroscópica total.

OBJETIVO SECUNDARIO ? Comparar la supervivencia sin progresión entre los dos grupos de tratamiento.
? Caracterizar mejor el perfil de seguridad y tolerabilidad de la vacunación con rindopepimut, en combinación con temozolomida.
? Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud y la interferencia/intensidad de los síntomas mediante el uso de cuestionarios cumplimentados por los pacientes, QLQ- C30/BN20 y MDASI-BT.
? Comparar los índices de respuesta tumoral objetiva entre los dos grupos de tratamiento (solo en pacientes con enfermedad evaluable al ingresar al estudio, según lo definen los criterios de RANO).
Objetivos correlativos:
? Caracterizar mejor la respuesta inmunitaria específica de EGFRvIII con la vacunación con rindopepimut y la inmunogenicidad global de la vacuna.
? Evaluar si el tratamiento con rindopepimut/GM-CSF produce como resultado la eliminación de la expresión de EGFRvIII.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fecha de la muerte del sujeto.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Fecha de la muerte del sujeto.

JUSTIFICACION Este es un ensayo clínico internacional, multicéntrico, doble ciego de rindopepimut en el cual aproximadamente 700 pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma EGFRvIII positivo extirpado, luego de completar la quimiorradiación estándar, serán aleatorizados para recibir ya sea rindopepimut/GM-CSF o la vacuna de control (KLH), en combinación con temozolomida adyuvante estándar. La aleatorización se realizará en una proporción de 1:1 y se estratificará conforme al estado del gen MGMT (metilado frente a no metilado frente a desconocido), la clase de RPA (III frente a IV frente a V) de la EORTC (adaptada) (Mirimanoff, Gorlia et ál. 2006) y la región geográfica (América del Norte/Europa Occidental frente a Otro).
Luego de completar las evaluaciones de selección y la determinación de elegibilidad, los pacientes inscritos serán aleatorizados para recibir dos dosis de ?ataque? de la vacuna de Rindopepimut/GM-CSF o la vacuna de control (KLH) (lo que en adelante se denominará ?vacuna a doble ciego?) en una modalidad a doble ciego. Aproximadamente una semana después, se administrarán ciclos mensuales de TMZ en combinación con la vacuna a doble ciego. El tratamiento con TMZ continuará conforme a los estándares de atención locales con un objetivo de seis a doce ciclos, o hasta una negativa del paciente, se produzca intolerancia o progresión de la enfermedad. Podrá considerarse una cantidad mayor de doce ciclos de temozolomida para pacientes individuales según cada caso, luego de analizarlo con Celldex (o la persona designada). Se continuará suministrando la vacuna a doble ciego cada 28 días durante y después del tratamiento con TMZ, hasta una negativa del paciente, se produzca intolerancia o progresión de la enfermedad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 700.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 17/09/2013. FECHA DICTAMEN 13/06/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2013. FECHA INICIO REAL 14/11/2013. FECHA FIN ESPAÑA 07/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celldex Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 119 Fourth Avenue 02494 Needham, MA. PERSONA DE CONTACTO Novella Clinical Ltd. - Regulatory Affairs. TELÉFONO +44 1462 476772. FINANCIADOR Celldex Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO GIRONA. PROVINCIA GIRONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA BADALONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA BADALONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Rindopepimut

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Rindopepimut. CÓDIGO CDX-110. DETALLE Can be administered until the progression of the disease. PRINCIPIOS ACTIVOS Rindopepimut. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: SARGRAMOSTIM

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Leukine. NOMBRE CIENTÍFICO Sargramostim. CÓDIGO GM-CSF. DETALLE Can be administered until the progression of the disease. PRINCIPIOS ACTIVOS SARGRAMOSTIM. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Not applicable

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO KLH. DETALLE Can be administered until the progression of the disease. PRINCIPIOS ACTIVOS Not applicable. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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