Estudio de fase III fundamental, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y determinado por los episodios para evaluar la eficacia y la seguridad de vericiguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs) por vía oral, en sujetos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección disminuida (ICFEd): estudio VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction).

Fecha: 2016-09. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000671-25.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio Global VerICiguaT en sujetos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (Victoria).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III fundamental, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, de grupos paralelos y determinado por los episodios para evaluar la eficacia y la
seguridad de vericiguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs) por vía oral,
en sujetos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección disminuida (ICFEd):
estudio VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With
Reduced Ejection Fraction).

INDICACIÓN PÚBLICA Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección disminuida (ICFEd).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección disminuida (ICFEd).

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder participar en este ensayo, un sujeto deberá:
1. Otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
2. Ser un varón o una mujer de 18 años o mayor de 18 años el día de la firma del
consentimiento informado.
3. Tener antecedentes de IC crónica (clase II-IV de la NYHA) tratada de forma habitual antes de la descompensación de la IC de referencia.
4. Haber tenido una hospitalización por IC en los 6 meses previos a la aleatorización o haber recibido tratamiento diurético por vía intravenosa por IC (sin hospitalización) en los 3 meses previos a la aleatorización.
5. Presentar una concentración de péptido natriurético cerebral (BNP) o NT-proBNP en los 30 días previos a la aleatorización conforme a lo siguiente:
NT-proBNP BNP
Ritmo sinusal ¿ 1000 pg/ml ¿ 300 pg/ml
Fibrilación auricular ¿ 1600 pg/ml ¿ 500 pg/ml
6. Tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% en los 12
meses previos a la aleatorización evaluada por cualquier método (se utilizará la
medición más reciente para determinar la elegibilidad).
7. Cumplir uno de los criterios siguientes:
a) Ser varón.
b) Ser mujer que esta o no está en edad fértil y comprometerse a no quedarse embarazada mientras reciba el fármaco del estudio y hasta 14 días después de recibir la última dosis del mismo y utilizar métodos anticonceptivos aceptables.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No podrá participar en el ensayo todo sujeto que:
1. Se encuentre clínicamente inestable en el momento de la aleatorización, según lo definido por:
a. Administración de cualquier tratamiento por vía intravenosa en las 24 horas
previas a la aleatorización, y/o
b. Presión arterial sistólica (PAS) < 100 mm Hg o hipotensión sintomática.
2. Esté utilizando, o tenga previsto utilizar, de forma concomitante nitratos de acción prolongada o donantes de NO, como dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, nicorandilo o parche transdérmico de nitroglicerina (NTG), y molsidomina.
3. Esté utilizando, o tenga previsto utilizar, de forma concomitante inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), como vardenafilo, tadalafilo y sildenafilo.
4. Esté utilizando, o tenga previsto utilizar, de forma concomitante un estimulador de la GCs, como riociguat.
5. Tenga alergia o sensibilidad conocida a cualquier estimulador de la GCs.
6. Esté a la espera de un trasplante de corazón (clase 1A/1B de la United Network for Organ Sharing o equivalente), esté recibiendo una infusión IV continua de un fármaco inotrópico o esté recibiendo o tenga previsto recibir un dispositivo implantable de asistencia ventricular.
Comorbilidad cardíaca
7. Padezca una cardiopatía valvular primaria con necesidad de practicar cirugía o una intervención o se encuentre en los 3 meses siguientes a un procedimiento quirúrgico o intervención valvular.
8. Padezca una miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
9. Padezca una miocarditis aguda, amiloidosis, sarcoidosis o miocardiopatía de
Takotsubo.
10. Padezca una miocardiopatía postrasplante de corazón.
11. Padezca una miocardiopatía inducida por taquicardia y/o taquiarritmia incontrolada.
12. Presente un síndrome coronario agudo (angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST], infarto de miocardio con
elevación del segmento ST [IMEST]) o revascularización coronaria (injerto de
derivación aortocoronaria [IDAC] o intervención coronaria percutánea [ICP]) en los 60 días previos a la aleatorización o indicación de revascularización coronaria en el momento de la aleatorización.
13. Presente una estenosis carotídea sintomática, accidente isquémico transitorio (AIT) o ictus en los 60 días previos a la aleatorización.
14. Padezca una cardiopatía congénita compleja.
15. Padezca una endocarditis activa o pericarditis constrictiva.
Comorbilidad extracardíaca
16. Presente una filtración glomerular estimada (FGe) calculada mediante la ecuación MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) < 15 (ml/min)/1,73 m2 o se encuentre en diálisis crónica.
17. Padezca una insuficiencia hepática grave, como encefalopatía hepática.
18. Presente una neoplasia maligna u otra enfermedad extracardíaca que limite la esperanza de vida a menos de 3 años.
19. Necesite oxígeno domiciliario continuo por una neumopatía grave.
20. Presente alcoholismo y/o drogodependencia activa.
21. Haya participado en otro estudio clínico de intervención y haya recibido tratamiento con otro producto en investigación en los 30 días previos a la aleatorización o tenga previsto participar en otro ensayo o investigación durante este estudio.
22. Presente una incapacidad mental o legal y no pueda otorgar su consentimiento informado.
23. Tenga una enfermedad, trastorno o antecedente que, en opinión del investigador, podría dificultar la capacidad del sujeto para participar o finalizar el estudio.
24. Sea parte o tenga un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, progenitor o tutor legal, hermano o hijo) que forme parte del personal del centro de investigación o del promotor implicado directamente en la realización de este ensayo.
25. Tenga neumopatía intersticial.
26. Esté amamantando o tenga previsto amamantar durante la realización del ensayo.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal del estudio será el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de la combinación de muerte de origen CV u hospitalización por IC. Este criterio de valoración integra los componentes específicos de la causa de muerte de origen CV y hospitalización por IC y es el criterio de valoración principal más utilizado en los ensayos de fase III recientes sobre la ICFEd. Los sujetos sin hospitalización por IC o muerte de origen CV en el momento del análisis serán objeto de censura estadística en el momento
de la muerte de origen no CV o de la última información disponible en el caso de los que sigan vivos en el momento del análisis.

VARIABLES SECUNDARIAS The secondary study endpoints are: Los objetivos secundarios son:
¿ Componentes del principal objetivo combinado:
- Tiempo hasta muerte de origen CV.
- Tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización por IC.
¿ El tiempo transcurrido hasta el total de hospitalizaciones por IC (primera y recurrentes)
¿ El tiempo transcurrido hasta el primer episodio de la combinación de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC.
¿ Tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat), un estimulador de la
guanilato ciclasa soluble (GCs) por vía oral, en comparación con placebo y en el
contexto de la asistencia habitual, para prolongar el tiempo transcurrido hasta el
primer episodio de la combinación de muerte de origen CV u hospitalización por IC
en sujetos con ICFEd.

OBJETIVO SECUNDARIO En sujetos con ICFEd en el contexto de la asistencia habitual:
1-Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat) para prolongar el tiempo
transcurrido hasta la muerte de origen CV en comparación con placebo.
2-Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat) para prolongar el tiempo
transcurrido hasta la primera hospitalización por IC en comparación con placebo.
3-Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat) para prolongar el tiempo
transcurrido hasta el total de hospitalizaciones por IC (primera y recurrentes) en
comparación con placebo.
4-Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat) para prolongar el tiempo
transcurrido hasta el primer episodio de la combinación de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC en comparación con placebo.
5-Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat) para prolongar el tiempo
transcurrido hasta la muerte por cualquier causa en comparación con placebo.
6-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-1242 (vericiguat).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se hará un seguimiento de los sujetos que paren de forma anticipada la medicación del ensayo , para recoger información relativa al criterio de valoración principal. El momento del análisis final se determinará basado en el número de episodios de muerte de origen cardiovascular. Un análisis intermedio de eficacia está planeado en el momento en que se observe aproximadamente el 75% del número planeado de episodios de muerte de origen CV y la media de tiempo de seguimiento sea al menos 10 meses. Hay previsto un análisis de la inutilidad con la opción de valorar la finalización prematura del estudio si se determina en el momento del análisis que el estudio no es capaz de demostrar la eficacia de vericiguat como criterio principal de valoración.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Similar al análisis del objetivo principal, el análisis de los objetivos secundarios de eficacia será realizado bajo la intención del principio tratado. Todos los sujetos randomizados será incluidos en el análisis. Los sujetos serán analizados como randomizados.
En adición al análisis del estudio final , en el análisis de eficacia intermedia el objetivo principal y secundario de tiempo transcurrido hasta la muerte de origen CV será evaluado. El estudio podrá solo terminar de forma anticipada tras el éxito si ambos, objetivo principal de valoración y el objetivo de la muerte de origen CV sean estadísticamente significativos basado en los límites pre-especificados del análisis intermedio.

JUSTIFICACION La finalidad de este estudio es:
¿ Comprobar la seguridad del fármaco del estudio, MK-1242 (vericiguat).
¿ Comprobar el efecto de MK-1242 (vericiguat) en comparación con placebo (comprimidos simulados), añadido al mejor tratamiento habitual, sobre el riesgo de ser hospitalizado por un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o de morir por causas cardiovascular (relacionadas con el corazón y los vasos sanguíneos).

En el estudio VICTORIA se evaluará la eficacia clínica de vericiguat en el contexto del tratamiento habitual para la IC en sujetos con ICFEd [3] [8] y se determinará su eficacia clínica en un ensayo de fase III fundamental de acuerdo con las recomendaciones existentes sobre la investigación clínica de medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca [13].
El criterio de valoración principal del estudio será el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de la combinación de muerte de origen CV u hospitalización por IC. Este criterio de valoración integra los componentes específicos de la causa de muerte de origen CV y hospitalización por IC y es el criterio de valoración principal más utilizado en los ensayos de fase III recientes sobre la ICFEd. Los sujetos sin hospitalización por IC o muerte de origen CV en el momento del análisis serán objeto de censura estadística en el momento de la muerte de origen no CV o de la última información disponible en el caso de los que sigan vivos en el momento del análisis.
Un diseño aleatorizado y doble ciego para comparar MK-1242 (vericiguat) con placebo, en el contexto de la asistencia habitual, ofrece una evaluación sin sesgos de MK-1242 (vericiguat) como opción de tratamiento para esta población de pacientes con empeoramiento de la IC en un ensayo internacional.
En lo que respecta a vericiguat administrado en el contexto de la asistencia habitual, cabe esperar que un esquema de ajuste posológico con inicio en 2,5 mg y ajuste al alza orientado por la presión arterial hasta 10 mg una vez al día, con dos duplicaciones de la dosis aproximadamente cada 14 días, englobe dosis comprendidas entre una dosis inicial mínima hemodinámicamente eficaz y la dosis máxima clínicamente favorable de 10 mg y se considera adecuado para el estudio de fase III previsto.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 4872.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/09/2016. FECHA DICTAMEN 08/09/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/09/2016. FECHA INICIO REAL 24/10/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 5: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 6: Hospital Universitari de Bellvitge

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari de Bellvitge. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 7: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 9: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 14/07/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Vericiguat. CÓDIGO MK-1242; BAY1021189. DETALLE 39 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Vericiguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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