Estudio de 52 semanas de duración, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en grupos paralelos para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dupilumab en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a grave con inflamación tipo 2.

Fecha: 2020-04. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001954-91.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio fundamental para evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de dupilumab en pacientes con EPOC de moderada a grave con inflamación de tipo 2 (NOTUS).

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de 52 semanas de duración, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en grupos paralelos para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dupilumab en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a grave con inflamación tipo 2.

INDICACIÓN PÚBLICA EPOC.

INDICACIÓN CIENTÍFICA enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN - Participantes con diagnóstico médico de EPOC que cumplan los siguientes criterios:
- Fumadores actuales o exfumadores con antecedentes de tabaquismo ¿ 10 paquetes-año
- EPOC de moderada a grave (cociente VEF1/CVF posbroncodilatador < 0,70 y % pronosticado del VEF1 posbroncodilatador > 30 % y ¿ 70 %).
- Escala de disnea del Consejo de Investigación Médica [Medical Research Council, MRC) de grado ¿ 2.
- Antecedentes comunicados por el paciente de signos y síntomas de bronquitis crónica (tos productiva crónica) durante 3 meses en el año hasta el momento de la selección en
ausencia de otras causas conocidas de tos crónica.
- Antecedentes documentados de alto riesgo de exacerbación, definidos como antecedentes de ¿2 exacerbaciones moderadas* o ¿1 graves** durante el año anterior a la inclusión.
Debería haber ocurrido al menos una exacerbación mientras el paciente se encontraba tomando CEI/AMAP/ABAP (o AMAP/ABAP si los CEI están contraindicados).
* Las exacerbaciones moderadas las registrará el investigador y se definen como aquellas EAEPOC que requieran corticoesteroides sistémicos (por vía intramuscular [i. m.], intravenosa u oral) o antibióticos. Una de las dos exacerbaciones moderadas exigidas debe haber requerido el uso de corticoesteroides sistémicos.
** Las exacerbaciones graves las registra el investigador y se definen como aquellas EAEPOC que requieran hospitalización u observación durante > 24 horas en el departamento de urgencias/sala de urgencias.
- Tratamiento triple de base (CEI + ABAP + AMAP) durante los 3 meses previos a la
aleatorización con una dosis estable de medicación durante ¿ 1 mes antes de la visita 1:
(tratamiento doble: se permite el uso de ABAP + AMAP si los CEI están contraindicados).
- Signos de inflamación tipo 2: pacientes con un recuento de eosinófilos
¿ 300 células/microlitro en la visita 1 (selección).

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Diagnóstico de EPOC durante menos de 12 meses antes de la aleatorización
- Diagnóstico de asma actual o antecedentes de asma de acuerdo con las directrices de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) de 2018 u otras directrices aceptadas.
- Neumopatía significativa distinta de EPOC (p. ej., fibrosis pulmonar, sarcoidosis, neumopatía intersticial, hipertensión pulmonar, bronquiectasia, síndrome de Churg-Strauss, etc.) o diagnóstico de otra enfermedad sistémica o pulmonar asociada a elevación de las cifras de eosinófilos periféricos.
- Cor pulmonale, indicios de insuficiencia cardiaca derecha.
- Oxigenoterapia durante más de 12 horas al día.
- Hipercapnia que requiera BiPAP.
- Exacerbación aguda de la EPOC (EAEPOC, según la definición anterior del criterio de inclusión) durante las 4 semanas anteriores al período de selección o durante este.
Infección respiratoria en las 4 semanas anteriores a la selección o durante el período de selección.
- Antecedentes de,o neumonectomía planificada o cirugía de reducción del volumen pulmonar. Pacientes que estén participando en la fase aguda de un programa de
rehabilitación pulmonar, es decir, que hayan comenzado la rehabilitación <4 semanas antes de la selección (Nota: de puede incluir a pacientes que se encuentren en la fase de
mantenimiento de un programa de rehabilitación).
- Diagnóstico de deficiencia de ¿-1 antitripsina.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa anualizada de exacerbaciones agudas de la EPOC (EAEPOC); Tasa anualizada de exacerbaciones de la EPOC moderadas o graves durante el período de tratamiento de 52 semanas en comparación con el placebo.

VARIABLES SECUNDARIAS 1 - Cambio producido en el VEF1 prebroncodilatador; Cambio producido en el VEF1 prebroncodilatador desde el inicio hasta la semana 12 en comparación con placebo
2 - Cambio en el Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ); El cambio desde el inicio hasta la semana 52 en la puntuación total del SGRQ en comparación con placebo
3 - Mejoría en el SGRQ ; La proporción de pacientes con mejoría en el SGRQ ¿4 puntos en la semana 52
4 - Cambio producido en el VEF1 prebroncodilatador desde el inicio hasta la semana 52; Cambio producido en el VEF1 prebroncodilatador desde el inicio hasta la semana 52 en comparación con placebo
5 - Cambio en el FEV1 prebroncodilatador desde el inicio al momento de evaluación hasta la semana 48; Cambio en el FEV1 prebroncodilatador desde el inicio hasta las semanas distintas de 12 y 52 (es decir, semanas 2, 4, 8, 16, 20, 24, 28, 36, 44 y 48) en comparación con el placebo
6 - Cambio en la función pulmonar FEV1 post-broncodilatador; Cambio en el FEV1 postbroncodilatador desde el inicio en las semanas 2, 4, 8, 12, 24, 36 y 52 en comparación con el placebo
7 - Cambio en el flujo espiratorio forzado (FEF) 25-75%; Cambio en FEF 25-75% desde el inicio hasta las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24, 28, 36, 44 y 52
8 - Tasa anualizada de AECOPD grave; Tasa anualizada de exacerbaciones graves de EPOC en comparación con placebo durante el período de tratamiento de 52 semanas
9 - Tiempo hasta el primer AECOPD; Tiempo hasta la primera exacerbación de EPOC moderada o grave en comparación con placebo durante el período de tratamiento de 52 semanas
10 - Eventos adversos; Número de eventos adversos (EA) / eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs)
11 - Anomalía clínicamente significativa potencial (PCSA) en pruebas de laboratorio; Porcentaje de pacientes con al menos una incidencia de PCSA
12 - Anticuerpos contra dupilumab; Incidencia de anticuerpos antidrogas contra dupilumab.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de 300 mg de dupilumab cada 2 semanas en pacientes con EPOC moderada o grave, medida a través de:
- La tasa anualizada de exacerbaciones agudas de la EPOC (EAEPOC) moderadas o graves.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar el efecto de dupilumab administrado cada 2 semanas sobre:
- El volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) prebroncodilatador durante 12 semanas en comparación con placebo
- La calidad de vida relacionada con la salud, evaluada mediante el cambio con respecto al inicio hasta la semana 52 en el Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ)
- El VEF1 prebroncodilatador a lo largo de 52 semanas en comparación con placebo
- Evaluaciones de la función pulmonar
- Exacerbaciones moderadas y graves de la EPOC
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad.
- Evaluar la exposición sistémica de dupilumab y la incidencia de anticuerpos contra dupilumab (ADA).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde el inicio hasta la semana 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1 : Desde el inicio hasta la semana 12
2, 3, 4, 8, 9 : Desde el inicio hasta la semana 52
5 : Desde el inicio hasta las semanas 2, 4, 8, 16, 20, 24, 28, 36, 44, 48
6 : Desde el inicio hasta las semanas 2, 4, 8, 12, 24, 36, 52
7 : Desde el inicio hasta las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24, 28, 36, 44, 52
10, 11, 12 : Desde el inicio hasta la semana 64.

JUSTIFICACION Se trata de un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dupilumab, un anticuerpo monoclonal humano dirigido a la subunidad alfa del receptor de la interleucina 4 (IL-4R), en pacientes con EPOC moderado a grave y que presenten signos de inflamación tipo 2(eosinófilos en sangre ≥300 células/microlitro), promovida entre otros por la activación de la interleucina 4 (IL-4) y que requieran de un tratamiento adicional a su tratamiento de base actual. Se estima incluir aproximadamente 924 pacientes a nivel mundial. La duración aproximada del estudio por paciente será de 69 semanas distribuidas en un periodo de selección de hasta 5 semanas, un periodo de tratamiento de 52 semanas y un periodo de seguimiento de hasta 12 semanas. Los pacientes que cumplan los criterios de elegibilidad serán aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir dupilumab 300mg subcutáneo (SC) cada 2 semanas, o placebo de dupilumab SC cada 2 semanas. Dupilumab ha demostrado un beneficio clínicamente relevante en otras enfermedades donde la inflamación tipo 2 está presente como por ejemplo el asma bronquial, donde dupilumab redujo el riesgo de exacerbaciones severas y mejoró el funcionalismo pulmonar en pacientes con asma bronquial grave poco controlado. De forma que con este estudio se buscará determinar el efecto de dupilumab sobre la función pulmonar, prevención de exacerbaciones moderadas/severas y el control de síntomas. Por lo tanto, y en vista de seguir existiendo importantes necesidades médicas insatisfechas en la creciente población de pacientes con EPOC la búsqueda de nuevos tratamientos que mejoren aún más los síntomas, funcionalismo pulmonar, prevengan exacerbaciones y optimicen la adherencia al tratamiento, justifica la realización de este estudio dentro del plan de desarrollo de dupilumab.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 3080.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 09/04/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 09/04/2020. FECHA DICTAMEN 25/03/2020. FECHA INICIO PREVISTA 22/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Sanofi-aventis Recherche & Développement. DOMICILIO PROMOTOR 1 avenue Pierre Brossolette 91385 Chilly Mazarin. PERSONA DE CONTACTO sanofi-aventis, s.a. - Unidad de Estudios Clínicos. TELÉFONO 34 93 485 94 00. FAX . FINANCIADOR Sanofi-aventis Recherche & Développement. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

CENTRO 3: HOSPITAL QUIRÓNSALUD BARCELONA

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 6: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 7: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dupilumab. CÓDIGO SAR231893. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Dupilumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.