Estudio Fase III para evaluar la Eficacia, Seguridad y Farmacocinética de Emicizumab en pacientes pediatricos con hemofilia A con inhibidores.

Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000073-21.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio Fase III para evaluar la Eficacia, Seguridad y Farmacocinética de Emicizumab en pacientes pediatricos con hemofilia A con inhibidores.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ENSAYO CLÍNICO DE FASE III MULTICÉNTRICO, ABIERTO Y DE UN SOLO BRAZO PARA EVALUAR LA EFICACIA, LA SEGURIDAD Y LA FARMACOCINÉTICA DE LA ADMINISTRACIÓN SUBCUTÁNEA DE EMICIZUMAB UNA VEZ A LA SEMANA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON HEMOFILIA A CON INHIBIDORES.

INDICACIÓN PÚBLICA Hemofilia A es una deficiencia genética en la coagulación del Factor VIII de la sangre que provoca un aumento de los sangrados. Los inhibidores impiden el reemplazo de los concentrados de Factor VIII.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hemofilia A con inhibidores.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Niños < 12 años de edad en el momento de obtener el consentimiento informado y además:
Pacientes de 12 a 17 años de edad que pesen < 40 kg en el momento del consentimiento informado;
Podrán participar pacientes < 2 años de edad únicamente después de cumplir los criterios establecidos en el protocolo para el análisis intermedio de los datos.
-Peso corporal > 3 kg
-Los cuidadores de todos los niños deberán tener la voluntad y posibilidad de cumplir con todos los procedimientos del estudio
-Diagnóstico de hemofilia A congénita de cualquier intensidad y antecedentes documentados de títulos altos de inhibidores
-Necesidad de tratamiento con agentes by pass
-En pacientes ? 2 años de edad:
Si reciben un régimen de agentes by pass episódicos: ABR de ? 6; O si reciben un régimen profiláctico con agentes by pass: control insuficiente o imposibilidad de colocar un dispositivo de acceso venoso central (DAVC) por motivos médicos o porque el investigador lo considere poco seguro.
-En pacientes < 2 años de edad: que el investigador considere que existe una necesidad médica importante no atendida
-Función hematológica adecuada, definida como un recuento de plaquetas ? 100 x 109 células/l y hemoglobina ? 8 g/dl (4,97 mmol/l) en el momento de la selección
-Función hepática y renal adecuada
-Mujeres en edad fértil que tengan un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero y que se comprometen a no mantener relaciones sexuales o a utilizar métodos anticonceptivos especificados en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Trastorno hemorrágico congénito o adquirido distinto de hemofilia A
-Tratamiento actual (o previsto durante el estudio) de inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) o tratamiento profiláctico con FVIII durante el estudio.
Podrán participar pacientes a la espera de iniciar un tratamiento ITI
Podrán participar pacientes que no hayan respondido a un tratamiento ITI, con un período de descanso farmacológico de 72 horas antes de la administración de la primera dosis de emicizumab.
-Tratamiento administrado en el pasado (en los últimos 12 meses) o en el presente para enfermedad tromboembólica (con la excepción de trombosis previa asociada a un catéter que no esté recibiendo en ese momento tratamiento antitrombótico) o signos de enfermedad tromboembólica.
-Otras enfermedades (esto es, algunas enfermedades autoinmunitarias [p. ej., lupus eritematoso sistémico], enfermedades cardiovasculares) que puedan aumentar el riesgo de hemorragia o trombosis.
-Infección conocida por el VIH, el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
-Uso de inmunomoduladores sistémicos (como interferón o corticosteroides) en el momento del reclutamiento o uso previsto durante el período del estudio
-Cirugía prevista (excluidos procedimientos menores como extracciones dentales o incisiones y drenajes) durante el estudio
?.

VARIABLES PRINCIPALES Eficacia:
1. Número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo
2. Aumento de la dosis en pacientes individuales y en la población del estudio
3. Comparación de sangrados a lo largo del tiempo entre periodos históricos y de tratamiento del estudio.
4-Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) en niños de 8 a 17 años de edad utilizando el Cuestionario abreviado Haemo-QoL_Short Form (SF) (cumplimentado por los pacientes).
5-Evaluar en todos los niños la CdVRS en opinión de un allegado y aspectos relacionados con la carga para el cuidador utilizando el cuestionario InhibQoL adaptado (cumplimentado por los cuidadores).
6-Determinar el número de días que los niños faltan a la guardería/centro preescolar/colegio y el número de días que están hospitalizados.

VARIABLES SECUNDARIAS Seguridad:
1.Incidencia e intensidad de acontecimientos adversos
2.Incidencia e intensidad de episodios tromboembólicos
3.Variación en los resultados de las exploraciones físicas y las constantes vitales
4.Incidencia de anomalías analíticas
5.Incidencia e intensidad de reacciones en el lugar de la inyección
6.Incidencia de acontecimientos adversos que obligan a suspender la medicación
7.Incidencia de episodios intensos de hipersensibilidad, anafilaxia y reacciones anafilactoides
8.Incidencia y relevancia clínica de anticuerpos contra emicizumab
Farmacocinéticos:
1.Cmínima de emicizumab
Farmacodinámicos:
1. Incluyendo pero no limitado a la actividad de TTPa y FVIII,.

OBJETIVO PRINCIPAL No hay una hipótesis formal en este estudio.
Eficacia
-Evaluar el efecto clínico del tratamiento profiláctico con emicizumab en el número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo (la frecuencia de hemorragias).
-Caracterizar la eficacia del aumento de la dosis en pacientes individuales y en la población del estudio, también en función del número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo
-Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) en niños de 8 a 17 años de edad utilizando el Cuestionario abreviado Haemo-QoL_Short Form (SF) (cumplimentado por los pacientes).
-Evaluar en todos los niños la CdVRS en opinión de un allegado y aspectos relacionados con la carga para el cuidador utilizando el cuestionario InhibQoL adaptado (cumplimentado por los cuidadores).
-Determinar el número de días que los niños faltan a la guardería/centro preescolar/colegio y el número de días que están hospitalizados.

OBJETIVO SECUNDARIO No hay una hipótesis formal en este estudio.
Seguridad:
-Evaluar la seguridad global de emicizumab
Farmacocinética:
-Caracterizar la exposición (Cmínima) a emicizumab en pacientes antes de la administración del fármaco el día 1
Farmacodinamia:
-Evaluar los posibles biomarcadores FD de emicizumab, entre otros la actividad de TTPa y FVIII.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Eficacia:
1-3. Hasta un máximo de 52 semanas
4-6. Semanas 1, 13, 25, 37, 49 y cada 24 semanas desde la semana 57 hasta como máximo la semana 128.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Seguridad:
1-7. Hasta un máximo de 128 semanas
8. Semanas 1, 5, 17, 33, 49 y cada 12 semanas desde la semana 57 hasta como máximo la semana 128
Farmacocinetica:
1. Semanas 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 49 y cada 12 semanas desde la semana 57 hasta como máximo la semana 128.
Farmacodinamia:
1. Semanas 1, 3, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 49 y cada 12 semanas desde la semana 57 hasta como máximo la semana 128.

JUSTIFICACION Para los pacientes diagnosticados con Hemofilia A con inhibidores, la permanente erradicación de los inhibidores es el objetivo ultimo. Esto se puede conseguir con una administración intensiva del Factor VIII durante muchos meses junto con inmuno tolerancia de inducción (ITI), que es exitosa en aproximadamente el 60%-80% de los pacientes tratados con inhibidores.Sin embargo, el manejo hemostático puede ser un reto durante el intervalo de tiempo requerido para conseguir una ITI exitosa
Por tanto, para aquellos pacientes con inhibidores que no son capaces de eliminar sus inhibidores o no son candidatos a ITI, los agentes by-pass son necesarios para tratar o impedir sangrados.
Desgraciadamente, el efecto hemostático de los agentes by-pass es inestable en comparación con los concentrados de Factor VIII.
Teniendo en cuenta los retos en el manejo hemostático de los pacientes con hemofilia A con inhibidores existe una necesidad urgente de tratamientos que tengan una eficacia mas fiable, una semivida media extendida y una carga de tratamiento reducida para impedir los sangrados en pacientes con hemofilia A con inhibidores
No se han observado cambios toxicológicos relevantes atribuibles a la administración subcutánea (a dosis hasta un máximo de 30 mg/kg semanales) o intravenosa (a dosis hasta un máximo de 100 mg/kg semanales). En los estudios fases I/II, no se vieron acontecimientos adversos tromboembólicos o de hipersensibilidad sistémica. La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron leves, siendo el mas común las reacciones en el lugar de la inyección y la mayor parte de los acontecimientos adversos se consideraron no relacionados con emicizumab.
Teniendo en cuenta la importante necesidad medica no cubierta entre los pacientes pediatricos con Hemofilia A con inhibidores del factor VIII y el riesgo beneficio positivo de emicizumab, se considera apropiado el inicio de un ensayo Fase III pediátrico.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 40.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS Si. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 12/05/2016. FECHA DICTAMEN 05/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 29/06/2016. FECHA INICIO REAL 22/07/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/08/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Roche Farma, S.A., que representa en España a F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F.Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 3257300. FAX . FINANCIADOR Chugai Pharmaceutical Co. Ltd , F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematologia.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematologia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ACE910. CÓDIGO RO5534262. DETALLE - loading dose at 3 mg/kg/wk subcutaneously for 4 weeks followed by maintenance treatment for a minimum of 52 weeks in total or longer, as specified in protocol
- Up-titration of maintenance dose for patients with sub-optimal clinical efficacy. PRINCIPIOS ACTIVOS Emicizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.