Estudio fase II de seguridad y eficacia de Atezolizumab administrado en combinación con terapia anti-CD20 Obinutuzumab o Rituximab en pacientes con linfoma de células del manto o de la zona marginal y macroglobulinemia de Waldenström refractarios o en recaída.

Fecha: 2017-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003579-22.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio fase II de seguridad y eficacia de Atezolizumab administrado en combinación con terapia anti-CD20 Obinutuzumab o Rituximab en pacientes con linfoma de células del manto o de la zona marginal y macroglobulinemia de Waldenström refractarios o en recaída.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II de seguridad y eficacia de Atezolizumab administrado en combinación con terapia anti-CD20 Obinutuzumab o Rituximab en pacientes con linfoma de células del manto o de la zona marginal y macroglobulinemia de Waldenström refractarios o en recaída.

INDICACIÓN PÚBLICA LCM linfoma no Hodgkin de células B (ganglios linfáticos, bazo, etc); LZM (linfoma de células B) zona marginal del centro post-germinal de células B; MW linfoma linfoplasmocitario en la médula ósea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO, LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL, MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM.

CRITERIOS INCLUSIÓN - Capacidad para cumplir el protocolo
- Edad ¿ 18 años
- LNH documentado histologicamente, positivo para CD20 ,refractario o en recaída de tipo LCM o LZM. En el caso de la MW refractario o en recaída definida por la reaparición de proteína IgM monoclonal y/o de la afectación de la médula ósea, las adenopatías/esplenomegalia o los síntomas atribuibles a la enfermedad activa. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de tratamiento sistémico previo.
- Biopsia de médula ósea y/u otros focos de enfermedad en el momento de la selección para determinar el estadio y la respuesta del tumor
- Estado funcional del ECOG de 0,1 o 2
- Esperanza de vida ¿ 12 semanas.
- En el caso del LCM y del LZM ganglionar, al menos una lesión mensurable en dos dimensiones con un diámetro mayor ¿ 1,5 cm en la tomografía computarizada (TC) o RM según los criterios de respuesta modificados para el linfoma maligno
- Función hematológica y de los órganos afectados, adecuada
- Las mujeres que no son postmenopáusicas o quirúrgicamente estériles deberán comprometerse a guardar abstinencia o usar un método anticonceptivo único o combinado muy eficaz, con un índice de fallos inferior al 1% al año, durante el periodo de tratamiento y al menos hasta 18 meses después de la última dosis del tratamiento combinado.
- Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero realizada en los 7 días previos al comienzo de la administración del tratamiento
- Los varones deben comprometerse a practicar abstinencia o utilizar preservativo y otro método anticonceptivo que en conjunto tengan una tasa de fallos del 1% anual durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 3 meses después de la última dosis de atezolizumab.
- Tejido tumoral o de archivo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Cualquier tratamiento antineoplásico autorizado u hormonoterapia en las 3 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio. Cualquier radioterapia en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento.
- Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con fines terapéuticos en los 28 días previos a la inclusión.
- Linfoma del sistema nervioso central identificado, linfoma leptomeníngeo o signos histológicos de transformación a linfoma de alto grado o LDLBG.
- Dolor relacionado con el tumor, no controlado
- Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje repetidos (una vez al mes o con más frecuencia); sí podrán participar los pacientes con catéteres permanentes.
- Hipercalcemia no controlada o hipercalcemia sintomática que requiera la administración continuada de bisfosfonatos o denosumab
- Antecedentes de otros tumores malignos
- Antecedentes de reacciones alérgicas graves o anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a los anticuerpos monoclonales quiméricos o humanizados o murinos o a las proteínas de fusión o murinas, o sensibilidad o alergia a los productos de origen murino.
- Infección activa conocida por bacterias, virus, hongos, micobacterias, parásitos u otra infección o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos IV u hospitalización en las 4 semanas previas al comienzo del ciclo 1.
- Tratamiento regular con corticoides durante las 4 semanas anteriores al inicio del ciclo 1
Criterios de exclusión relacionados con situaciones médicas generales
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o con intención de quedarse embarazadas durante el estudio. Las mujeres que no sean posmenopáusicas (al menos 12 meses de amenorrea no inducida por tratamiento) ni quirúrgicamente estériles deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en los 7 días previos al día 1 del ciclo 1.
- Antecedentes de enfermedades autoinmunitarias
- Otros procesos médicos graves subyacentes que, en opinión del investigador, puedan afectar a la capacidad del paciente para participar en el estudio
- Enfermedad cardiovascular importante, como insuficiencia cardíaca (clase II o superior de la New York Heart Association), infarto de miocardio en los 3 meses previos, arritmias inestables o angina inestable
- Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
- Antecedentes de alotrasplante de médula ósea o trasplante de órganos sólidos.
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de la selección.
- Albúmina sérica < 2,5 g/dl.
- Resultado positivo en el análisis del VIH.
- Tuberculosis activa.
- Administración de antibióticos por vía oral o IV con fines terapéuticos en las 4 semanas previas al D1C1
- Intervención de cirugía mayor, aparte de la diagnóstica, en los 28 días previos al D1C1 o previsión de la necesidad de una intervención de este tipo durante el estudio.
- Administración de una vacuna de microorganismos vivos, atenuados en las 4 semanas previas al D1C1
Criterios de exclusión relacionados con medicamentos
- Hipersensibilidad a obinutuzumab, rituximab o atezolizumab o a los excipientes de su formulación.
- Tratamiento previo con obinutuzumab o atezolizumab o con anticuerpos anti¿PD-1 o anti¿PDL-1.
- Tratamiento con fludarabina o Campath® en los 12 meses previos a la entrada en el estudio.
- Tratamiento previo con agonistas de CD137 o tratamientos que bloqueen puntos de control inmunitarios, como los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4.
- Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos en las 6 semanas o el equivalente a 5 semividas del fármaco anteriores al D1C1, lo que sea más corto.
- Tratamiento con inmunodepresores sistémicos en las 2 semanas previas al D1C1.

VARIABLES PRINCIPALES 1. En el caso del LCM y el LZM ganglionar y extraganglionar, respuesta objetiva al final de la inducción (EOI), definida como RC o RP según los criterios de Cheson modificados de 2007 (excepto la PET).
2. En el caso de la MW, mejor respuesta global objetiva (MRG), definida como RC, MBRP, RP o Rmín según los criterios de Owen de 2013.
3. En el caso del LZM gástrico, respuesta objetiva al final de la inducción (EOI), definida como RC, EMRp o ERr según los sistemas de gradación histológica de los criterios GELA de 2003.
4. En el caso del LZM esplénico, respuesta objetiva al final de la inducción (EOI), definida como RC o RP según los criterios de Matutes (2008).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo desde la inclusión hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad o la muerte según lo determinado por el investigador.
2. Mejor respuesta global (MRG), definida como la mejor respuesta observada durante el estudio.
3. Tasa de respuesta completa (TRC), definida como una mejor respuesta de RC.
4. Duración de la respuesta objetiva (DRO), definida para los pacientes con respuesta como el tiempo transcurrido desde que se documenta por primera vez una respuesta objetiva hasta la fecha de la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes.
5. Tiempo hasta el siguiente tratamiento (TST), definido como el tiempo transcurrido entre la fecha de la inclusión y la fecha de inicio de un tratamiento nuevo contra el linfoma (TNL) o la muerte por cualquier causa.
6. Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido entre la inclusión y la muerte por cualquier causa
7. La supervivencia libre de evento (SLE), definida como el tiempo transcurrido desde la inclusión hasta la progresión o recidiva, la muerte por cualquier causa, certificada por el investigador o el inicio de un TNL.
8. Supervivencia sin enfermedad (SSE), definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera aparición de una RC documentada hasta la fecha de la progresión, la recidiva de la enfermedad o de la muerte por cualquier causa (SSP), evaluada por el investigador, en el subgrupo de pacientes con una mejor respuesta global (MRG) de RC.
9. Tasas de respuesta del LCM y el LZM ganglionar o extraganglionar, evaluadas mediante FDG-PET conforme a los criterios de Cheson de 2007.
10. Seguridad: incidencia, naturaleza e intensidad de los acontecimientos adversos (AA), graduados conforme a los criterios terminológicos comunes para la clasificación de acontecimientos adversos del National Cancer Institute (CTCAE del NCI, v4.03)
11. Parámetros farmacocinéticos de atezolizumab, obinutuzumab y rituximab
12. Aparición de anticuerpos contra el fármaco atezolizumab, obinutuzumab y rituximab.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de atezolizumab en combinación con obinutuzumab o rituximab.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia de atezolizumab en combinación con obinutuzumab o rituximab.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de atezolizumab en combinación con obinutuzumab o rituximab.
- Definir la farmacocinética de atezolizumab y obinutuzumab cuando se administran en combinación a pacientes con LCM y MW.
- Definir la farmacocinética de atezolizumab y rituximab cuando se administran en combinación a pacientes con LZM.
- Evaluar la respuesta inmunitaria a atezolizumab en combinación con obinutuzumab o rituximab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1, 3 y 4. Al final de la inducción
2. Hasta 54 meses aproximadamente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-10. Hasta 54 meses aproximadamente.
11. D1C1, D1C2, D1C3, D1C4, D1C8, D1C12 (atezolizumab); D1C1, D1C2, D1C4 (obinutuzumab); D1C1, D1C2, D1C8 (rituximab), fin de tratamitento(EOT) y en la visita 1 Follow-up (FU1)
12. D1C1, D1C2, D1C3, D1C4, D1C8, D1C12, D1C16(atezoliz fin de tratamitento(EOT) y en la visita 1 Follow-up (FU1) EOT and at FU1.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/08/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 02/08/2017. FECHA DICTAMEN 26/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 28/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Roche Farma S.A. (Soc.unipersonal)que realiza el ensayo en España y que actúa como representante de F.Hoffmann- La Roche. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F.Hoffmann-La Roche Ltd. - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR F.Hoffman-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/09/2017.

CENTRO 2: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 14/09/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/09/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera 500 mg concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera 500 mg concentrate for solution for infusion. CÓDIGO RO0452294. DETALLE MZL patients: 375mg/m2 day 1 of cicle 1. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera 1400 mg solution for subcutaneous injection. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera 1400 mg solution for subcutaneous injection. CÓDIGO RO0452294. DETALLE MZL patients: 1400mg on day 1 from Cycles 2-8. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: ATEZOLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Atezolizumab. CÓDIGO RO5541267. DETALLE Atezolizumab will be administered at a fixed dose of 1200 mg by IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle for a maximum of 18 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS ATEZOLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Obinutuzumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Gazyvaro 1,000 mg. DETALLE Patients MCL: Obinutuzumab will be 1000 mg IV on Days 1 (the first dose may be split and administered over 2 days), 8, and 15 of Cycle 1 and Day 1 of each subsequent 21-day cycle (Cycles 2¿8). PRINCIPIOS ACTIVOS Obinutuzumab. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.