Estudio fase II de Avelumab más quimioterapia en el tratamiento perioperatorio de pacientes con carcinoma gástrico (CG) o de la unión gastroesofágica (CUGE) localmente avanzado resecable - Estudio MONEO.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-000782-21.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio fase II de Avelumab más quimioterapia en el tratamiento perioperatorio de pacientes con carcinoma gástrico (CG) o de la unión gastroesofágica (CUGE) localmente avanzado resecable - Estudio MONEO.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II de Avelumab más quimioterapia en el tratamiento perioperatorio de pacientes con carcinoma gástrico (CG) o de la unión gastroesofágica (CUGE) localmente avanzado resecable - Estudio MONEO.

INDICACIÓN PÚBLICA Carcinoma gástrico (CG) o de la unión gastroesofágica (CUGE) localmente avanzado resecable.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma gástrico (CG) o de la unión gastroesofágica (CUGE) localmente avanzado resecable.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Adenocarcinoma gástrico o CUGE histológicamente confirmado (Siewert I-III).
2.Disponibilidad de un bloque fijado en parafina procedente de la biopsia diagnóstica endoscópica, y un segundo bloque del tumor (fresco + parafina) de la pieza quirúrgica.
3.Padecer enfermedad evaluable, definida según los criterios RECIST v1.1 a criterio del investigador, con ausencia de metástasis a distancia confirmado por TAC de tórax, abdomen y pelvis.
4.Paciente médicamente apto y susceptible de ser tratado mediante gastrectomía/esofagectomía con intención curativa confirmado en sesión multidisciplinar.
5.Fase Ib a IIIC según UICC (solo T1N1, T2N0 no válidos), definida mediante TAC, de acuerdo con la 7a Edición de AJCC.
6.Edad ¿ 18 años.
7.Estado funcional 0-1 según los criterios de la OMS.
8.Función orgánica normal (evaluada en los siete días anteriores al inicio del tratamiento).
a.Recuento de glóbulos blancos (GB) > 3 x 109 /L
b.Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1.5 x 109 /L
c.Plaquetas ¿ 100 x 109 /L
d.Tasa de filtración glomerular > 50 ml/min
e.Bilirrubina total dentro de los límites normales (si el paciente padece la enfermedad de Gilbert ¿ 1.5 x ULN o bilirrubina directa ¿ ULN).
f.Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ¿ 2.5 x ULN.
9.En caso de anticoagulación, el investigador y el paciente deberán acordar sustituir los anticoagulantes orales por la administración subcutánea de heparina de bajo peso molecular en dosis equivalentes antes de iniciar el tratamiento;
10.Para mujeres que no sean posmenopáusicas (> 12 meses de amenorrea no causada por terapia) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero): compromiso de permanecer abstinente o de emplear uno o varios métodos anticonceptivos con un índice de fallo < 1% al año durante el periodo de tratamiento, y al menos en los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento.
11.Para los hombres: compromiso de permanecer abstinente o emplear el preservativo más otro método anticonceptivo adicional que, en su conjunto, resulten en un índice de fallo < 1% durante el periodo del tratamiento, y al menos en los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento en estudio. Solo se considerará aceptable la abstinencia si se ajusta a las preferencias y estilo de vida habitual del paciente. La abstinencia periódica (e.j. método del calendario, ovulación, sintotérmico postovulatorio) y la marcha atrás no se considerarán métodos anticonceptivos aceptables.
12.Antes de iniciar el tratamiento y en los siete días posteriores al inicio del mismo, a todas las pacientes que no sean posmenopáusicas (> 12 meses de amenorrea no provocada por medicación) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero) se les realizará un test de embarazo en suero (¿-gonadotropina coriónica humana) que deberá ser negativo. Las pacientes no podrán estar en periodo de lactancia.
13.Se obtendrá el consentimiento informado de los pacientes según los criterios ICH/GCP y las leyes y regulaciones nacionales y locales.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Cáncer histológicamente distinto al adenocarcinoma.
2.Haber recibido anteriormente tratamiento para el cáncer gástrico o CUGE.
3.Hipersensibilidad conocida a los componentes de anti-PD-L1, docetaxel, oxaliplatino, fluorouracilo / leucovorina.
4.Déficit conocido de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
5.Haber padecido una malignidad anterior en los cinco últimos 5 años, excepto el carcinoma in situ de cérvix adecuadamente tratado, el cáncer de piel no melanoma, u otros tipos de cáncer tratados curativamente sin efecto en el pronóstico global del paciente, a juicio del investigador.
6.Padecer cualquier patología psicológica, familiar, sociológica o geográfica que potencialmente pudiera impedir el cumplimiento del protocolo y el plan de seguimiento. Antes de su inscripción en el ensayo, se les preguntará a los pacientes sobre las mismas.
7.Historia de comorbilidades clínicamente significativas.
8.Pacientes medicamente no aptos para recibir quimioterapia FLOT, según los criterios del centro.
9.Padecer una enfermedad autoinmune activa que haya precisado tratamiento sistémico en los últimos dos años (por ejemplo, el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Las terapias de reemplazo (Tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se consideran tratamientos sistémicos. .
10.Diagnóstico de inmunodeficiencia: estar recibiendo terapia esteroidea sistémica o cualquier otro tipo de terapia inmunosupresora en los siete días anteriores a la primera dosis del tratamiento en estudio. Estar tomando actualmente medicación inmunosupresora, EXCEPTO para lo siguiente> a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p.ej. inyecciones intraarticulares) - b. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas ¿ 10 mg/día de prednisona o equivalente. c. Esteroides como premeditación para reacciones de hipersensibilidad (p.ej. premeditación para TAC). Historia o prueba de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
11.Infección activa que requiera terapia sistémica.
12.Historia conocida de infección por el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH) (anticuerpos 1/2 VIH), hepatitis B activa (p.ej., HBsAg reactiva) o Hepatitis C (p.ej., se detecta RNA del VHC [cualitativo]). Sera necesario someterse a una prueba de VHB y VHC para el cribado.
13.Haber recibido una vacuna viva en los 30 días anteriores a la fecha prevista de inicio de la terapia. Nota: Se permitirá la inyección de vacunas de la gripe estacional, ya que estas suelen ser vacunas inactivadas de la gripe. Sin embargo, no se admitirán las vacunas intranasales de la gripe, ya que son vacunas vivas atenuadas.
14.Haber recibido un transplante de órgano, incluidos los trasplantes orogénicos.
15.Hipersensibilidad severa conocida al producto en estudio o a alguno de los componentes de su fórmula, incluyendo las reacciones de hipersensibilidad severa a los anticuerpos monoclonales (NCI-CTCAE v4.0 Grado ¿ 3).
16.Toxicidad persistente relacionada con terapias anteriores (NCI-CTCAE v4.0 Grado > 1). No obstante, se aceptaran la alopecia, la neuropatía sensorial grado ¿ 2 u otro grado ¿ 2 que, a juicio del investigador, no constituyan un riesgo de seguridad.
17.Otros criterios de exclusió: padecer otras patologías médicas crónicas o agudas severas, incluyendo la colitis inmune, la enfermedad intestinal inflamatoria, la neumonitis inmune, la fibrosis pulmonar o las afecciones psiquiátricas, incluyendo la ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pudieran aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del tratamiento en estudio, o que pudieran interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que a juicio del investigador, hacen que el pacientes no sea apto para su inclusión en el estudio.
18.Las embarazadas y mujeres en periodo de lactancia serán excluidas del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES - Índice de respuesta patológica completa (pCR), definida como la ausencia de tumor residual confirmada mediante la evaluación de muestras esofagogástricas extraídas, según los criterios de remisión de Becker.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración de eficacia:
¿Supervivencia global (OS) [horizonte temporal: desde la fecha de inicio de la quimioterapia neoadyuvante hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa. Los pacientes cuyo fallecimiento no esté documentado en el momento del análisis serán censurados en la última fecha de seguimiento]. Cálculos realizados siguiendo el método de Kaplan-Meier.
¿Supervivencia libre de enfermedad (DFS) [horizonte temporal: desde la cirugía hasta la primera observación de recaída de la enfermedad o fallecimiento por cualquier causa. Los pacientes sin eventos anteriores al momento del análisis serán censurados en la última evaluación libre de recaída]. La recurrencia se definirá según los criterios RECIST v1.1. Los cálculos se realizarán siguiendo el método de Kaplan-Meier.
¿Supervivencia libre de enfermedad (PFS) [horizonte temporal: desde la fecha de inicio de la quimioterapia neoadyuvante hasta el primer registro documentado de progresión de la enfermedad o fallecimiento por cualquier caso, lo que primero ocurriera. Los pacientes sin eventos anteriores a la fecha de análisis serán censurados en la última visita en la que la enfermedad permanecía estable (SD) o había mejorado]. La progresión se definirá según los criterios RECIST v1.1. Los cálculos se realizarán según el método de Kaplan-Meier.
¿Índice de extracción quirúrgica completa (R0). Se define como la extracción macroscópica completa del tumor total con márgenes quirúrgicos negativos.
¿Índice de respuesta global (ORR) a neoadyuvancia, definido como la proporción de sujetos con respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR), según los criterios RECIST v1.1. [horizonte temporal: desde la fecha de inicio de la quimioterapia neoadyuvante hasta transcurridos tres años desde la finalización del tratamiento).
Criterios de valoración de seguridad: seguridad de la combinación de avelumab con la quimioterapia FLOT (docetaxel, oxaliplatino y fluorouracilo / leucovorina).
Criterios de valoración exploratorios
¿Respuesta inmune patológica (pIR)
¿Caracterización del contexto inmunológico
¿Seguimiento inmunodinámico
¿Evaluación de la clonalidad TCR.

OBJETIVO PRINCIPAL Investigar si la incorporación de avelumab a la quimioterapia FLOT (docetaxel, oxaliplatino y fluorouracilo / leucovorina) neoadyuvante mejora la eficacia de dicha terapia con respecto al índice de respuesta patológica completa (RPc) en pacientes con CG y CUGE con respecto a los datos históricos de quimioterapia sin neoadyuvancia.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar los efectos de añadir avelumab a la quimioterapia perioperatoria sobre:
o La supervivencia global (OS)
o Supervivencia libre de enfermedad (DFS)
o Supervivencia libre de progresión (PFS)
o Índice de resección quirúrgica (R0)
o Índice de respuesta global (ORR) a neoadyuvancia
- Determinar la seguridad y tolerancia de avelumab añadido a quimioterapia FLOT.
- Realizar un análisis exhaustivo de biomarcadores como criterios de valoración exploratorios.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Tras la cirugía.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Criterios secundarios de valoración de eficacia:
¿Supervivencia global (OS): fecha de último seguimiento
¿Supervivencia libre de enfermedad (DFS): última evaluación sin recaída
¿Supervivencia libre de enfermedad (PFS): Fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurra antes
¿Índice de extracción quirúrgica completa (R0): Tras la cirugía
¿Índice de respuesta global (ORR) a neoadyuvancia: 3 años post-tratamiento
- Criterios de valoración de seguridad: durante todo el ensayo
- Criterios de valoración exploratorios: tras la cirugía, cuando todos los pacientes hayan sido operados.

JUSTIFICACION La quimioterapia perioperatoria con 5FU, oxaliplatino y docetaxel (FLOT) es la nueva terapia estándar en CG o CUGE resecable, y como tal, el estudio MONEO utiliza el régimen FLOT como quimioterapia neoadyuvante estándar.
El ensayo FLOT4-AIO fase III comparó la quimioterapia perioperatoria con la quimioterapia con epirubicina, cisplatino y fluorouracilo o capecitabina (ECF/ECX). Este ensayo demostró que FLOT perioperatoria mejoró los resultados en pacientes con cáncer gástrico resecable en comparación con el ECF/ECX perioperatorio. A pesar del beneficio del esquema FLOT, todavía existe la necesidad de mejorar los resultados mediante el desarrollo de nuevas combinaciones terapéuticas.
Por lo tanto, la eficacia demostrada de las inmunoterapias en pacientes con CG y CUGE avanzado probablemente se traladará al campo preoperatorio al aumentar la tasa de respuesta del tumor y el porcentaje de curación. La posibilidad de combinar inhibidores de "checkpoints" inmunitarios con la quimioterapia revertiría los tumores "fríos" a tumores "calientes" por un efecto sinérgico. Teniendo en cuenta que aproximadamente el 30% de CG y CUGE tienen infiltrados inmunes importantes dentro del tumor; la estrategia combinada ofrecería la oportunidad de rescatar a los demás.
A pesar del beneficio de la quimioterapia perioperatoria, hay una cantidad no depreciable de pacientes que recaen (ya sea que tengan una respuesta patológica o no). En el ensayo FLOT, aproximadamente el 60% de los pacientes experimentaron una recaída dentro de los 5 años posteriores a la cirugía.
La inmunoterapia ha demostrado recientemente un beneficio clínico en el entorno adyuvante en el melanoma. En CG y CUGE, un tratamiento de inmunoterapia dentro del año posterior a la cirugía es plausible, considerando la falta de opciones de tratamiento efectivas después de completar la quimioterapia perioperatoria, y también teniendo en cuenta la actividad demostrada en el contexto metastásico.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 26/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 25/06/2019. FECHA DICTAMEN 21/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 17/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Vall d' Hebron Institute of Oncology (VHIO). DOMICILIO PROMOTOR Centro Cellex, Calle Natzaret, 115-117 08035 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Vall d' Hebron Institute of Oncology (VHIO) - CRS Unit (VHIO). TELÉFONO 34 93 4893000 6502. FAX 34 93 4894212. FINANCIADOR Merck, S.L. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2019.

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2019.

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2019.

CENTRO 4: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2019.

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA. LOCALIDAD CENTRO Girona. PROVINCIA GERONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2019.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Oviedo. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2019.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avelumab. CÓDIGO MSB0010718C. DETALLE 14 months. PRINCIPIOS ACTIVOS AVELUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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