Estudio aleatorizado, doble ciego (abierto para el promotor), comparativo, multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia de la coadministración de belimumab (GSK1550188) subcutáneo y rituximab intravenoso en sujetos con síndrome de Sjögren primario.

Fecha: 2015-11. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000400-26.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de la coadministración de belimumab y rituximab en sujetos con síndrome de Sjögren primario.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, doble ciego (abierto para el promotor), comparativo, multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia de la coadministración de belimumab (GSK1550188) subcutáneo y rituximab intravenoso en sujetos con síndrome de Sjögren primario.

INDICACIÓN PÚBLICA Síndrome de Sjögren.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome de Sjögren primario.

CRITERIOS INCLUSIÓN EDAD
1. Edad >=18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
TIPO DE SUJETO Y DIAGNÓSTICO QUE INCLUYA LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD
2. Síndrome de Sjögren Primario documentado por los criterios del American European Consensus Group que incluyen: SS-A o SS-B positivo.
3. Flujo salival no estimulado basal >0,0 mL/min o evidencia de función de reserva glandular (flujo salival basal estimulado >0,05 mL/min).
4. Sequedad de boca sintomática (>=5/10 en la Escala de Respuesta Numérica completada por el sujeto)
5. Enfermedad sistémica activa, ESSDAI >=5 puntos.
SEXO
6. Hombres y mujeres; las mujeres en edad fértil son elegibles si utilizan métodos anticonceptivos efectivos:
Una mujer es elegible para participar si no está en periodo de gestación (confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en orina negativa ni de lactancia, y cumple al menos una de las siguientes condiciones:
a. No es fértil, definido como:
- Mujeres premenopáusicas con una de las siguientes opciones:
- Ligadura de trompas documentada
- Procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con subsiguiente confirmación de oclusión tubárica bilateral
- Histerectomía
- Ooforectomía bilateral documentada
- Las mujeres postmenopáusicas se definen como aquellas con 12 meses de amenorrea espontánea [en los casos dudosos deben tener unos niveles en sangre de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol consistentes con la menopausia (consultar los rangos de referencia del laboratorio)]. Las mujeres que estén recibiendo terapia de sustitución hormonal (TSH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso tendrán que utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo si desean continuar con su TSH durante el estudio; de lo contrario, deben interrumpir el TSH hasta que se pueda confirmar su estado posmenopáusico antes del reclutamiento en el estudio.
b. Es fértil y está de acuerdo en utilizar una de las opciones que se citan en la Lista Modificada de GSK de Métodos Anticonceptivos Altamente Efectivos en Mujeres Fértiles (MF) desde 30 días antes de la primera dosis de medicación del estudio hasta la Semana 68 después del Día 0.
Lista Modificada de GSK de Métodos Anticonceptivos Altamente Efectivos en Mujeres Fértiles (MF)
Esta lista no se aplica a las MF con parejas del mismo sexo, cuando éste sea su estilo de vida preferido y habitual o en las pacientes que se abstengan de mantener, a largo plazo y de forma continua, relaciones sexuales con penetración vaginal.

- Implante anticonceptivo subdérmico que cumpla los criterios de efectividad de los PNT, incluida una tasa de fracasos <1% anual, según se establece en la ficha técnica del producto
- Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino que cumpla los criterios de efectividad de los PNT, incluida una tasa de fracasos <1% anual, según se establece en la ficha técnica del producto
- Anticonceptivo oral, combinado o progesterona sola
- Progestágeno inyectable
- Anillo vaginal anticonceptivo
- Parches anticonceptivos percutáneos
- Esterilización de la pareja sexual masculina con documentación de azoospermia antes de que la mujer entre en el estudio, y este varón debe ser la única pareja sexual de la mujer.
- Preservativo combinado con un espermicida vaginal (espuma, gel, película, crema o supositorio).
Estos métodos anticonceptivos permitidos sólo son efectivos cuando se utilizan de forma sistemática, correcta y de acuerdo con las especificaciones de la ficha técnica.

El investigador es el responsable de garantizar que los sujetos saben cómo utilizar correctamente estos métodos anticonceptivos.
CONSENTIMIENTO INFORMADO
7. Capacidad para entender y cumplir los procedimientos del protocolo y proporcionar consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Diagnóstico de síndrome de Sjögren secundario.
2. Complicaciones del SS que amenazan un órgano o la vida en el momento de la selección, basadas en la evaluación del médico, incluidas pero no limitadas a (a) vasculitis con afectación renal, digestiva, cardiaca, pulmonar o del SNC clasificada como grave, (b) afectación activa del SNC o SNP que requiera la administración de dosis altas de esteroides, (c) afectación renal grave definida por medidas objetivas, (d) linfoma.
3. Historia de trasplante de órgano mayor (incluido el trasplante de células madre hematopoyéticas)
4. Historia de neoplasia maligna en los últimos 5 años [excepto los casos adecuadamente tratados de (a) carcinoma de cuello uterino de estadio 1B o inferior, (b) carcinoma cutáneo de células escamosas o de células basales no invasivo].
5. Historia de infección que requiere terapia sistémica prolongada, incluidas: (a) historia de serología VIH positiva, (b) serología de hepatitis C o B positivas.
6. Infecciones oportunistas o atípicas graves previas u hospitalización para tratamiento de una infección o utilización de antibacterianos parenterales (IM o IV), antivirales, antifúngicos o antiparasitarios en los 364 días anteriores al Día 0.
7. Pacientes con un estado de inmunodepresión grave.
8. Historia de reacción anafiláctica a la administración parenteral de contrastes radiológicos, proteínas humanas o murinas o anticuerpos monoclonales.
9. Historia de enfermedad (o intervención quirúrgica programada) significativa que, a juicio del investigador, interferiría con los procedimientos o evaluaciones del estudio.
10. Insuficiencia cardiaca grave u otra cardiopatía grave no controlada.
11. Tuberculosis (TB), definida como: (a) historia previa de TB, (b) sospecha de TB o (c) TB actual.
12. Riesgo de suicidio, indicado por antecedentes de intento de suicidio o ideas suicidas significativas durante los 6 meses anteriores a la visita de selección; o, si a juicio del investigador, el sujeto tiene riesgo de intento de suicidio.
13. Hallazgos neurológicos consistentes con Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) - no explicados por otras causas - o LMP confirmada.
14. Electrocardiograma (ECG) de muestre una anomalía con significación clínica en la Selección o muestre un intervalo QTcB o QTcF >=450 mseg (>=480 mseg en los sujetos con bloqueo de rama) en 3 ECGs consecutivos.
15. ALT >2xLSN y bilirrubina >1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si, al hacer el análisis fraccionado, la bilirrubina directa es <35%).
16. Historia actual o crónica de hepatopatía, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (excepto el síndrome de Gilbert o los cálculos de vesícula asintomáticos)
17. Empleo de fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores sistémicos en los 60 días anteriores al Día 0.
18. Haber recibido ciclofosfamida en los 180 días anteriores al Día 0.
19. Haber recibido anti-BLyS, anti-CD20, anti-CD22 o anti-CD52 o cualquier otro fármaco reductor de las células B en los 364 días anteriores al Día 0.
20. Haber recibido abatacept o cualquier fármaco biológico en los 180 días anteriores al Día 0 (excepto denosumab).
21. Haber recibido IGIV o plasmaféresis en los 90 días anteriores al Día 0.
22. Haber recibido esteroides orales a dosis >10 mg de equivalente de prednisona/día en los 30 días anteriores al Día 0 o esteroides orales a dosis >20 mg de equivalente de prednisona/día durante un mínimo de dos semanas consecutivas en los 60 días anteriores al Día 0. Haber recibido esteroides parenterales en los 60 días anteriores al Día 0.
23. Haber recibido una vacuna viva en los 30 días anteriores al Día 0.
24. Participación actual en otro ensayo de intervención.
25. Tener previsto donar sangre durante los periodos de tratamiento y seguimiento del estudio.
26. Sujetos incapacitados o que no estén dispuestos a administrarse las inyecciones subcutáneas.
27. Abuso o dependencia de alcohol o drogas.
28. Historia de hipersensibilidad a belimumab, rituximab o ambos, o títulos conocidos de anticuerpos anti-ratón humanos o anticuerpos anti-quiméricos humanos, o historia de reacciones de hipersensibilidad con otros anticuerpos monoclonales diagnósticos o terapéuticos.
29. Deficiencia de IgA (Nivel de IgA <10 mg/dL).
30. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en la selección:
- Leucocitos <2 x 10^9/L
- Neutrófilos <1,5 x 10^9/L
- Niveles de IgG o IgM circulantes - Aspartato aminotransferasa (AST) >2,0 veces el límite superior normal
- Fosfatasa alcalina (ALP) >1,5 veces el límite superior normal
- Bilirrubina >1,5 veces el límite superior normal
- Recuento de CD4 <400 células/mm3
- Recuento de CD8 <150 células/mm3
- Recuento de linfocitos B CD19+ <0,1 x 10^9/L.

VARIABLES PRINCIPALES Seguridad y tolerabilidad.

VARIABLES SECUNDARIAS Puntuación ESSDAI; Flujo salival estimulado; Escala de respuesta numérica de la sequedad de boca, Cuantificación de células B en la biopsia de las glándulas salivales.

OBJETIVO PRINCIPAL Seguridad y tolerabilidad de la coadministración de anti-BLyS /anti-CD 20 y de las monoterapias con anti-BLyS y con anti-CD 20.

OBJETIVO SECUNDARIO - Eficacia clínica de la coadministración de anti-BLyS /anti-CD 20 y de las monoterapias con anti-BLyS y con anti-CD 20

-Evaluación del tratamiento de la coadministración con anti-BLyS/anti- CD 20 y de las monoterapias con anti-BLyS y con anti-CD 20 sobre las células B.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semanas 24 y 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semanas 24 y 52.

JUSTIFICACION El síndrome de Sjögren primario es una enfermedad autoinmune común caracterizada por sequedad de boca y ojos además de manifestaciones sistémicas. Se piensa que las células B tienen un papel patogénico fundamental. No existen tratamientos modificadores de la enfermedad pero sí tratamientos sintomáticos que no resuelven la patología autoinmune. Por consiguiente es muy necesario un tratamiento modificador de la enfermedad; uno que pueda frenar el daño autoinmune mediado por las células B, aliviar los síntomas glandulares y constitucionales y mejorar las manifestaciones en órganos diana extraglandulares.
Los estudios clínicos indican que el ataque a las células B puede mejorar los síntomas de los pacientes con síndrome de Sjögren. Además, los datos científicos indican que la inmunoterapia doble dirigida contra las células B con bloqueo del estimulador de los linfocitos B (anti-BLyS) y depleción de células B (anti-CD20) puede ser más eficaz que el ataque de cada uno de los mecanismos por separado.
Belimumab es un anticuerpo monoclonal anti-BLyS y rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20.
Este estudio de prueba de mecanismo evaluará si la inmunoterapia doble contra las células B (es decir, la coadministración de belimumab y rituximab) o la monoterapia con belimumab tienen un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable y mejora el estado clínico y el estado funcional y las variables de mecanismo de acción en comparación con placebo o la monoterapia con rituximab.
Por tanto, el objetivo primario del estudio es investigar la seguridad y tolerabilidad de la coadministración de belimumab y rituximab y de la monoterapia con belimumab. Además, en este estudio, se hará una comparación de eficacia primaria en la Semana 24 entre el grupo de terapia de coadministración y el grupo placebo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/11/2015. FECHA DICTAMEN 05/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 02/11/2015. FECHA INICIO REAL 19/04/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/12/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO +34 902202700. FAX +34 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline R&D. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Reumatología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO SAN SEBASTIÁN DE LOS REYES. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Reumatología.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Reumatología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Reumatología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatología.

CENTRO 7: Hospital Sanitas CIMA

NOMBRE CENTRO Hospital Sanitas CIMA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Medicina Interna.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera (Rituximab). NOMBRE CIENTÍFICO MabThera (Rituximab). DETALLE 2 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: BELIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Benlysta (Belimumab). NOMBRE CIENTÍFICO Benlysta (Belimumab). DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS BELIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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