Estudio fase II aleatorizado de Erdafitinib frente a la selección del investigador de quimioterapia intravesical en sujetos que recibieron el bacilo de Calmette y Guérin (BCG) y presentaron recidiva de cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC) de alto riesgo y mutaciones o fusiones del FGFR.

Fecha: 2020-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002449-39.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio fase II aleatorizado de Erdafitinib frente a la selección del investigador de quimioterapia intravesical en sujetos que recibieron el bacilo de Calmette y Guérin (BCG) y presentaron recidiva de cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC) de alto riesgo y mutaciones o fusiones del FGFR.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II aleatorizado de Erdafitinib frente a la selección del investigador de quimioterapia intravesical en sujetos que recibieron el bacilo de Calmette y Guérin (BCG) y presentaron recidiva de cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC) de alto riesgo y mutaciones o fusiones del FGFR.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de Vejiga.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cohorte 1 y 2: Cáncer de vejiga no invasivo de alto riesgo (NMIBC) con mutaciones o fusiones FGFR
Cohorte 3 Cáncer de Vejiga No Invasivo de Riesgo Intermedio (NMIBC) con Mutaciones o Fusiones FGFR.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.¿18 años
2.Carcinoma urotelial de vejiga no músculo-invasivo, recurrente y confirmado histológicamente.
a.Histopatología:se permite cualquier variante de carcinoma de céls. uroteliales (es decir, CCU con diferenciación escamosa o glandular, micropapilar, anidada, plasmacitoide, neuroendocrina, sarcomatoide).Presencia de cualquier invasión linfovascular (ILV) se considerará como indicio de alto riesgo.
b. Enf. papilar (cohorte 1) debe ser una Enf. de alto riesgo,definida como lesión Ta/T1 de alto grado. Además, Sujs. deben presentar todos los Tum. visibles extirpados por completo antes de la aleatorización y documentados en cistoscopia inicial.Se requiere una citología negativa para el carcinoma urotelial de alto grado antes de aleatorización.
c.No se espera que el CIS (cohorte 2) haya sido extirpado por completo,pero la Enf. papilar concomitante debe extirparse en su totalidad antes reclutamiento y documentarse en la cistoscopia inicial.No se espera que citología de orina dé negativo para céls malignas.
d.Lesión marcadora (cohorte 3) debe presentar una Enf. recurrente de riesgo intermedio con todos los Tum. anteriores de bajo grd (G1-G2), Ta o T1, y sin CIS previo.Además, Sujs. deben tener un riesgo de progresión infr al 5% en los próximos 2años y un riesgo de recurrencia supr al 50%,calculado mediante calculadora de riesgo de EORTC. Todos los Tum. deben extirparse,excepto 1 sola lesión intacta de 5 a 10mm (lesión marcadora)
3.Al menos 1 de las sigs mutaciones tumorales o fusiones del FGFR según lo determinado por las pruebas locales o centrales en el momento de la recidiva después del Tto. con BCG. ver tabla en Protocolo
4.Criterio modificado por Enmda 1
4.1
4a. Ausencia de respuesta a BCG.
Sujs. sin respuesta a BCG deben cumplir al menos uno de los parámetros sigs:
i.CIS persistente o recurrente solo o con Enf. Ta/T1 recurrente (Enf. papilar no invasiva/el Tum. invade tejd conjuntivo subepitelial) en 12m posteriores a finalización del Tto. adecuado con BCG (solo cohorte 2).
ii.Enf. Ta/T1 recurrente de alto grd en los 6m posteriores a la finalización del Tto. adecuado con BCG.
iii.T1 de alto grd en la 1ª evaluación de la Enf. después de un ciclo de inducción con BCG.
BCG adecuado (requisitos míns. Tto)
1)Al menos 5 de 6 dosis completas de un ciclo de inducción inicial más al menos 1 ciclo de mantenimiento (2 de 3 dosis semanales completas) en periodo de 6m
O BIEN
2)Al menos 5 de 6 dosis completas de un ciclo de inducción inicial más al menos 2 de 6 dosis completas de un 2º ciclo de inducción.
4b. Sensibles a BCG.
Sujs. sensibles a BCG deben cumplir el parámetro sig:
i.Enf. Ta/T1 recurrente de alto grd en 12m posteriores a la finalización del Tto. con BCG
BCG previo (requisitos míns. Tto.)
1)Al menos 5 de 6 dosis completas de ciclo de inducción inicial.
2)OR
3)Al menos 5 de 6 dosis completas de un ciclo de inducción inicial más al menos 1 ciclo de mantenimiento (2 de 3 dosis semanales) en periodo de 6m.Se permite mitad de dosis o un tercio de dosis durante mantenimiento
5.Rechaza o no es elegible para cistectomía (solo cohorte 1 y cohorte 2)
6.Situación funcional en escala del Eastern Cooperative Oncology Group de grd. 0 o 1
7.Función renal, hepática y de médula ósea adecuadas:
a.Función de médula ósea (sin apoyo de citocinas o de fármaco estimulador de eritropoyesis en las 2semanas anteriores)
i.Recuento absoluto neutrófilos (RAN) ¿1000/mm3
ii.Recuento plaquetario ¿75 000/mm3
iii.Hemoglobina ¿8,0 g/dl
b.Función hepática:
i.Bilirrubina total ¿1,5 veces el LNS institucional O bilirrubina directa ¿LNS en Sujs. con concentraciones totales bilirrubina >1,5 veces el LNS
ii. ALT y AST ¿2,5 veces el LNS institucional
c.Función renal:
Aclaramiento de creatinina >30 ml/min, medido directamente mediante recogida de orina de 24h,calculado usando fórmula de Cockcroft-Gault o calculado para modificación de dieta en la Enf. renal para Sujs. adultos
Para el subest. de IF, aclaramiento de creatinina ¿60 ml/min
d.Fosfato: 8. Debe firmar un CI (o debe hacerlo su representante legal) en el que se indique que comprende el propósito del estudio y procedimientos necesarios para él y que está dispuesto a participar en el estudio.
9. Si es una mujer en edad fértil, debe presentar una prueba de embarazo negativa (¿-hCG) (orina o suero) en 7d previos a la aleatorización (cohorte 1) o admón. de la 1ª dosis del fármaco del estudio (cohorte 2 y cohorte 3).
10.Uso de anticonceptivos por parte de varones o mujeres debe ajustarse a normativa local respecto al uso métodos anticonceptivos en Sujs. que participan en EECC
a.Mujeres en edad fértil (definidas como:fértiles, después de la menarquia y hasta llegar a ser posmenopáusicas, a menos que sean permanentemente estériles) deben:ver Protocolo
b.Varones sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben:ver Protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Carcinoma urotelial de vejiga músculo-invasivo (T2 o etapa más avanzada) confirmado histológicamente
2.Histopatología que muestre cualquier componente de células pequeñas, adenocarcinoma puro, carcinoma de células escamosas puro o CIS escamoso puro de la vejiga
3.Tto. previo con un inhibidor del FGFR
4.Neoplasias malignas activas (es decir, que hayan progresado o requerido un cambio de tratamiento en los últimos 24 meses) distintas a la Enf. que se está tratando en el estudio. Únicas excepciones permitidas son:
a.Cáncer de piel tratado en los últimos 24m que se considere completamente curado
b.carcinoma lobular in situ (CLIS) tratado adecuadamente y CIS ductal
c.antecedentes de cáncer de mama localizado y recepción de agentes antihormonales, o antecedentes de cáncer de próstata localizado (N0M0) y recepción de terapia de privación de andrógenos
5.Retinopatía serosa central actual o desprendimiento epitelial de pigmento de retina cualquier grado
6.Antecedentes de enfermedades cardiovasculares no controladas, entre las que se incluyen:
a.cualquiera de los siguientes en los 3m anteriores:angina inestable, infarto de miocardio, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, paro cardíaco o insuficiencia cardíaca congestiva conocida de clase III-IV de la New York Heart Association ,accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
b.Prolongación del QTc confirmada mediante evaluación del ECG en el momento de la selección (Fridericia; QTc >480 milisegundos).
c.Embolia pulmonar u otra tromboembolia venosa en los 2m anteriores
7.Criterio modificado por la enmienda 1:
7.1 Infección por VIH conocida, a menos que el Suj.haya recibido una pauta de terapia antirretroviral estable durante los últimos 6m o más; y no haya tenido infecciones oportunistas y tenga una cifra de CD4 >350 en los últimos 6m.
8. Criterio modificado por la enmienda 1:
8.1.Evidencia de hepatitis B o C activa, (por ejemplo, están permitidos los Sujs. con historial de infección de hepatitis C pero cuya prueba de reacción en cadena de la polimerasa sea normal y Sujs. con hepatitis B con anticuerpos HBsAg positivos).
9.No haberse recuperado de la toxicidad de Ttos anteriores contra el cáncer (excepto las toxicidades que no son clínicamente significativas como la alopecia, la decoloración de la piel, la neuropatía y la pérdida de audición)
10.Deterioro de la capacidad de cicatrización de heridas definida como úlceras de piel/decúbito, úlceras crónicas en las piernas, úlceras gástricas conocidas o incisiones no cicatrizadas
11.Cirugía mayor en las 4semanas anteriores al día 1 del ciclo 1 (TURBT no se considera cirugía mayor)
12.Cualquier Enf. para la cual, en opinión del investigador, la participación no redunde en el mejor interés de los Sujs. (por ejemplo, que ponga en peligro su bienestar) o que pudiera evitar, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo. Ejemplos incluyen infección activa en curso que requiera Tto. sistémico y afecciones médicas en curso no controladas.
13. Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o inductores moderados de CYP3A4 (apartado 10.9) en los 14d o 5 semividas (el periodo que sea más largo) anteriores a la admón. de la primera dosis del fármaco del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia sin recidiva (RFS).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tiempo para progresar
2. Tiempo para que la enfermedad empeore
3. Supervivencia específica de la enfermedad (cáncer invasivo de vejiga)
4. Supervivencia Global
5. Supervivencia sin progresion a los 6, 12 y 24 meses
6. Supervivencia por recaída
7. Supervivencia por recaída por revisión histopatológica central.

OBJETIVO PRINCIPAL Sólo Cohorte 1:
-Para evaluar el SSR en sujetos tratados con erdafitinib versus Elección del Investigator, para sujetos con NMIBC de alto riesgo que albergan mutaciones o fusiones de FGFR, y que reaparecieron después de la terapia con BCG.

OBJETIVO SECUNDARIO Sólo Cohorte 1:
-Evaluar otras medidas de eficacia

Todas las cohortes:
-Para evaluar erdafitinib PK
-Para evaluar la seguridad y tolerabilidad del erdafitinib
-Para evaluar HRQoL
- Evaluar la posible interraccion Farmacológica de la dosificación repetida de erdafitinib en la farmacocinética de dosis única de otros fármacos afectados por el metabolismo de CYP3A y el transporte de OCT2 en un subestudio realizado en centros de estudio seleccionados. Además, se puede determinar la concentración local de erdafitinib en la vejiga para un subconjunto de sujetos de los centros de estudio que participan en el subestudio Si interacción Farmacológica como criterio de valoración exploratorio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En el análisis del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. A lo largo del estudio
2. A lo largo del estudio
3. A lo largo del estudio
4. A lo largo del estudio
5. A los 6, 12 y 14 meses
6. A lo largo del estudio
7. A lo largo del estudio.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio es evaluar la supervivencia sin recidiva (SSR) en sujetos tratados con Erdafitinib frente a la elección del investigador, para sujetos con NMIBC de alto riesgo que albergan mutaciones o fusiones del FGFR y que presentaron recidiva después del tratamiento con bacilo calmette-guerin BCG. Este estudio recluta pacientes con cáncer de vejiga no músculo invasivo de alto riesgo que presentan mutaciones o fusiones del gen FGFR. El Erdafitinib es un inhibidor oral del receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR) 1-4 con actividad clínica demostrada en participantes con tumores sólidos, incluido el carcinoma urotelial, con alteraciones en la vía del FGFR. En la cohorte 1, los participantes serán asignados al azar a Erdafitinib o a la elección del investigador (gemcitabina intravesical o mitomicina/mitomicina hipertérmica intravesical). El estudio consta de un período de detección de la mutación y selección, una fase de tratamiento y una fase de seguimiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 280.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 11/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 10/03/2020. FECHA DICTAMEN 04/03/2020. FECHA INICIO PREVISTA 24/02/2020. FECHA INICIO REAL 01/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen-Cilag International NV. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO Janssen-Cilag International NV - Global Clinical Operations Spain. TELÉFONO +34 91 722 86 30. FAX +34 91 722 86 28. FINANCIADOR Janssen Research & Development LLC. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 2: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 3: FUNDACIÓ PUIGVERT - IUNA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 6: HOSPITAL DE SABADELL

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Erdafitinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Erdafitinib. CÓDIGO JNJ-42756493. DETALLE Erdafitinib treatment may continue for a maximum of 2yrs or until the subject has disease recurrence, progression, intolerable toxicity, withdraws consent, PI decision to discontinue treatment or the study is terminated, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS Erdafitinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: MITOMYCIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Mitomycin Medac. NOMBRE CIENTÍFICO Mitomycin/ Hyperthermic Mitomycin. DETALLE 40 mg in 40 ml normal saline, once weekly for at least 4 induction doses followed by monthly maintenance for at least 6 months. Additional doses of induction or maintenance are allowed per local standard of care. PRINCIPIOS ACTIVOS MITOMYCIN. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: MIDAZOLAM

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Midazolam Ratiopharm. NOMBRE CIENTÍFICO Midazolam. DETALLE 2 single oral doses: on Study Day -2 and on Study Day 13. PRINCIPIOS ACTIVOS MIDAZOLAM. FORMA FARMACÉUTICA Suspension for oral suspension. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: METFORMIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Metformin Hexal. NOMBRE CIENTÍFICO Metformin. DETALLE 2 Single oral doses: on study Day -1 and on study Day 14. PRINCIPIOS ACTIVOS METFORMIN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 5: Gemcitabine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Gemcitabine Accord. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabine. DETALLE 2000mg in 50 ml normal saline, once weekly for at least 4 induction doses followed by monthly maintenance for at least 6 months. Additional doses of induction or maintenance are allowed per local standard of care. PRINCIPIOS ACTIVOS Gemcitabine. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.