Estudio Fase I de Plitidepsin (Aplidin®) en Combinación con Pomalidomida, Bortezomib y Dexametasona en Pacientes con Mieloma Múltiple Previamente Tratados con un Inhibidor de Proteasoma y un Fármaco Inmunomodulador y Refractarios a Lenalidomida.

Fecha: 2017-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003985-23.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio Fase I de Plitidepsin (Aplidin®) en Combinación con Pomalidomida, Bortezomib y Dexametasona en Pacientes con Mieloma Múltiple Previamente Tratados con un Inhibidor de Proteasoma y un Fármaco Inmunomodulador y Refractarios a Lenalidomida.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio Fase I de Plitidepsin (Aplidin®) en Combinación con Pomalidomida, Bortezomib y Dexametasona en Pacientes con Mieloma Múltiple Previamente Tratados con un Inhibidor de Proteasoma y un Fármaco Inmunomodulador y Refractarios a Lenalidomida.

INDICACIÓN PÚBLICA Mieloma Múltiple.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma Múltiple Previamente Tratados con un Inhibidor de Proteasoma y un Fármaco Inmunomodulador y Refractarios a Lenalidomida.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Consentimiento informado voluntario y por escrito obtenido antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
2) Edad ¿ 18 años.
3) Mieloma múltiple en estadio I¿III confirmado (criterios de Durie-Salmon) con enfermedad medible que se define de la siguiente manera:
a) Proteína M sérica ¿ 0,5 g/dl o ¿ 0,2 g/24 h de excreción de cadena ligera libre (CLL) en orina, o
b) Los niveles de CLL en suero se pueden utilizar si la proporción de CLL basal es anómala (< 0,26 o > 1,65) e indica clonalidad: el nivel de CLL en suero basal debe ser ¿ 10 mg/dl del isótopo de cadena ligera implicado apropiado, o
c) Plasmocitoma de tejido blando ¿ 2 cm y medible mediante exploración física y/o evaluación radiológica aplicable (resonancia magnética o tomografía computarizada).
4) Una o más líneas previas de tratamiento que incluyen un inhibidor de proteasoma y un IMiD (por separado o en combinación).
5) Enfermedad refractaria a lenalidomida; enfermedad que no respondió al tratamiento principal o de rescate o que progresó en los 60 días desde la última terapia con lenalidomida. Los pacientes deben haber recibido, al menos, dos ciclos de tratamiento con lenalidomida a las dosis estándar para ser evaluables con respecto a la refractariedad.
6) Progresión de la enfermedad documentada durante o después del último tratamiento antimieloma conforme a los criterios de respuesta de International Myeloma Working Group (IMWG) de 2011.
7) Periodos de lavado de las terapias previas (se definen en relación con la fecha de inicio del tratamiento del estudio prevista):
a) Seis semanas para un tratamiento previo con nitrosourea o radioterapia de haz extensa con más de un 25% de distribución en médula ósea (MO).
b) Treinta días para cualquier medicamento en fase de investigación (MFI).
c) Veintiún días para corticoesteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente).
d) Quince días para cualquier agente biológico, plasmaféresis, cirugía mayor, radioterapia distinta de tratamiento local para lesiones óseas asociadas al mieloma, uso de cualquier terapia farmacológica antimieloma sistémica.
8) Estado funcional (EF) en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group ¿ 2.
9) Función metabólica, hepática, renal y de MO adecuadas:
a) Hemoglobina ¿ 8 g/dl.
b) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1,0 × 109/l. La selección de RAN debe ser independiente del apoyo con factor estimulador de colonias de granulocitos y de granulocitos/macrófagos (FEC-G/ FEC-GM) durante, al menos, una semana y de FEC-G pegilado durante un mínimo de dos semanas.
c) Número de plaquetas ¿ 75 × 109/l para pacientes en los que < 50% de
las células nucleadas de MO son células plasmáticas.
d) Número de plaquetas ¿ 50 × 109/l para pacientes en los que ¿ 50% de las células nucleadas de MO son células plasmáticas.
e) Bilirrubina total en suero < 1,5 × límite superior del valor normal (LSN) conforme a los estándares institucionales (salvo cuando el síndrome de Gilbert se ha documentado claramente y otras pruebas de función hepática se sitúan en niveles normales).
f) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) ¿ 3,0 × LSN.
g) Fosfatasa alcalina (FA) ¿ 2,5 × LSN.
h) Aclaramiento de creatinina (ACr) calculado ¿ 30 ml/minuto (fórmula de Cockcroft-Gault).
i) Albúmina ¿ 2,5 g/dl.
10) Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante ecocardiograma (ECO) o ventriculografía nuclear (MUGA) dentro de un intervalo normal (según los estándares institucionales).
11) Las mujeres en edad fértil (MEF) deben presentar una prueba de embarazo en suero u orina con un resultado negativo y con una sensibilidad de, al menos, 25 mUI/ml 14 días antes y, también, 24 horas antes del inicio del tratamiento con pomalidomida.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) Tratamiento previo con plitidepsin (a cualquier dosis) o doxorrubicina (a
dosis acumuladas > 400 mg/m2).
2) Afecciones/enfermedades concomitantes:
a) Neoplasia maligna primaria metastásica o activa distinta de MM.
b) Enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica.
c) Leucemia de células plasmáticas.
d) MM no secretor.
e) Hipercalciemia sintomática relacionada con la enfermedad a pesar de
recibir una terapia médica óptima.
f) Neuropatía de grado ¿ 1 con dolor o cualquier otra secuela (salvo alopecia) de un tratamiento previo.
g) Antecedentes o presencia de angina, infarto de miocardio, valvulopatía cardiaca, amiloidosis cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva en los 12 meses anteriores.
h) Arritmia sintomática (excluyendo taquicardia sinusal relacionada con anemia de grado ¿ 2) o cualquier arritmia que requiere un tratamiento continuo y/o QT-QTc de grado ¿ 2 prolongado o presencia de fibrilación auricular inestable. Se permiten pacientes con fibrilación auricular estable que reciben tratamiento siempre y cuando no
cumplan ningún otro criterio de exclusión por motivos cardiacos o fármacos prohibidos.
i) Hipertensión arterial no controlada (¿ 150/100 mgHg) a pesar de recibir una terapia médica óptima.
j) Hepatopatía no neoplásica significativa.
k) Enfermedad endocrina no controlada (es decir, que requiere cambios relevantes en el tratamiento en el último mes o ingreso hospitalario en los últimos tres meses).
l) Infección sistémica no controlada.
m) Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activa
conocida (no se requiere un análisis de VIH a menos que exista una sospecha clínica de infección).
n) Seropositividad conocida o infección por el virus de la hepatitis B (VHB) activa.
i) Los sujetos con un resultado negativo para HBsAg y ADN viral se consideran elegibles.
ii) Los pacientes que padecieron hepatitis B pero que han recibido un tratamiento antiviral y muestran ADN viral no detectable durante 6 meses son elegibles.
iii) Los sujetos seropositivos debido a la vacuna frente al virus de la hepatitis B son elegibles.
o) Seropositividad conocida o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) activa.
i) Los pacientes que padecieron hepatitis C pero que han recibido un tratamiento antiviral y muestran ARN viral no detectable durante 6 meses son elegibles.
p) Miopatía de grado > 2 o cualquier situación clínica que produce una elevación significativa y persistente de CPK (> 2,5 × LSN en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia).
q) Cualquier afección que precisa un tratamiento inmunosupresor o con corticoesteroides crónico (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus) y que es probable que requiera una terapia inmunosupresora o con corticoesteroides adicional durante el tratamiento del estudio.
r) Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos de tratamiento o seguimiento.
s) Cualquier enfermedad psiquiátrica no controlada u otra afección importante que, a juicio del Investigador, afectará la tolerancia del paciente al medicamento del estudio o aumentará de manera sustancial los riesgos derivados de la participación en el estudio.
3) Cualquier contraindicación con respecto al uso de corticoesteroides.
4) Hipersensibilidad conocida a bortezomib, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, aceite de ricino polioxil 35 o manitol.
5) Exantema de grado ¿ 3 durante el tratamiento previo con talidomida, lenalidomida o pomalidomida.
6) Incapacidad o poca disposición a recibir un tratamiento profiláctico para herpes zóster o tromboembolia conforme a lo dispuesto en el protocolo.
7) Embarazo o lactancia. Pacientes fértiles (hombres y mujeres) que no emplean un método anticonceptivo eficaz. Todos los pacientes (hombres y mujeres) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (si fuera aplicable) durante un máximo de seis meses después de la suspensión del tratamiento.

VARIABLES PRINCIPALES Determinar la dosis recomendada (DR) de plitidepsin en combinación con pomalidomida, bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple (MM) previamente tratados con un inhibidor de proteasoma y un fármaco inmunomodulador (IMiD) y refractarios a lenalidomida.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia
Seguridad y tolerabilidad de la combinación
Farmacocinética
Farmacogenómica.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la dosis recomendada (DR) de plitidepsin en combinación con pomalidomida, bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple (MM) previamente tratados con un inhibidor de proteasoma y un fármaco inmunomodulador (IMiD) y refractarios a lenalidomida.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia de la combinación.
Valorar la seguridad y tolerabilidad de la combinación.
Caracterizar la farmacocinética (FC) de la combinación.
Evaluar la farmacogenómica (PGx) en muestras de médula ósea de pacientes expuestos a la combinación con el fin de evaluar marcadores potenciales de respuesta y/o resistencia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La dosis recomendada (DR) será el nivel de dosis (ND) más alto evaluado en el que menos de un tercio de, al menos, seis pacientes evaluables presenta una toxicidad limitante de la dosis (TLD) durante el Ciclo 1.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Los pacientes son evaluables para la eficacia si reciben, al menos, un ciclo de tratamiento completo (2 infusiones de plitidepsin, 14 días de pomalidomida, 4 inyecciones de bortezomib y 4 dosis de dexametasona), o las dosis equivalentes a lo largo de dos ciclos y se someten a una evaluación de la enfermedad como mínimo.
- Los sujetos se consideran evaluables para el análisis de seguridad general si reciben, al menos, una dosis de plitidepsin (completa o incompleta).
- Farmacocinética (FC), las muestras para análisis farmacocinético se obtendrán durante el Ciclo 1 exclusivamente.

JUSTIFICACION MM es la segunda neoplasia hematológica más frecuente (13% de los cánceres hematológicos). El tratamiento estándar incluye un régimen de inducción, que es una combinación de un inhibidor de proteasoma o un inmunomodulador y dexametasona. Avances en el tratamiento de MM han mejorado las tasas de respuesta y de supervivencia, pero la recaída y la refractariedad (RR) es constante y no hay un tratamiento estándar definido.En la búsqueda de nuevos fármacos, plitidepsin muestra una buena actividad en pacientes con MMRR, tiene un innovador mecanismo de acción y un potente efecto antiproliferativo.Ensayos clínicos indicaron que la dosis recomendada de plitidepsin es 5mg/m2 administrada en infusión intravenosa los días 1 y 15 del ciclo cada 4 semanas. El ensayo fase I de plitdepsin en combinación con bortezomib y dexamethasona mostró un buen perfil de seguridad, una prometedora actividad con una tasa de respuesta global (¿ respuesta parcial) del 55% y no se observaron DLTs en 12 pacientes evaluables. La media de líneas previas fue de tres y el 59% de los pacientes recibieron 3 o más líneas de tratamiento. La mayoría de los pacientes habían sido expuestos a bortezomib y lenalidomida y el 61 % de los pacientes eran refractarios a lenalidomida. La supervivencia libre de progresión fue 8,3 meses con una media de seguimiento de 6,7 meses.La eficacia del tratamiento de pomalidomida, bortezomib bisemanal y dexametasona mostró una tasa de respuesta total de 71% y una respuesta parcial superior al 38%. Estos datos se confirmaron en un ensayo fase I/II de pomalidomida, bortezomib semanal y bajas dosis de dexametasona en pacientes con MMRR. El esquema inicial de 21 días con pomalidomida se modificó a 14 días y es el que se está usando en el ensayo fase III MM007 (OPTIMISMM/NCT01734928).Estudios con plitidepsin han mostrado importante actividad antiproliferativa en líneas celulares de MM y notable actividad antimielomatosa de plitidepsin en combinación con otros agentes como inmunomod.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 32.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/03/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 01/02/2017. FECHA DICTAMEN 27/01/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2017. FECHA INICIO REAL 19/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pharma Mar, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avda de los Reyes,1. Pol. Ind. La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid). PERSONA DE CONTACTO Pharma Mar, S.A. - Clinical Trials. TELÉFONO 34 91 8466000. FAX 34 91 8466003. FINANCIADOR Pharma Mar, S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 06/09/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 3: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 19/07/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología y Hemoterapia. FECHA ACTIVACIÓN 07/09/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: POMALIDOMIDE , POMALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO pomalidomide. DETALLE Patients will receive study treatment while it is considered to be in their best
interest. PRINCIPIOS ACTIVOS POMALIDOMIDE , POMALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: BORTEZOMIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO bortezomib. DETALLE Patients will receive study treatment while it is considered to be in their best
interest. PRINCIPIOS ACTIVOS BORTEZOMIB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: DEXAMETHASONE , DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO dexamethasone. DETALLE Patients will receive study treatment while it is considered to be in their best
interest. PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE , DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: PLITIDEPSIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Aplidin. CÓDIGO Not applicable. DETALLE Patients will receive study treatment while it is considered to be in their best
interest. PRINCIPIOS ACTIVOS PLITIDEPSIN. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.