Estudio fase 3 que investiga la eficacia del anticuerpo biespecífico blinatumomab en comparación con el tratamiento estándar de quimioterapia, en sujetos adultos con Leucemia Linfoblástica Aguda que no respondieron a tratamientos previos o que presentaron recaída después de un tratamiento previo inicial con éxito.

Fecha: 2013-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-000536-10.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio fase 3 que investiga la eficacia del anticuerpo biespecífico blinatumomab en comparación con el tratamiento estándar de quimioterapia, en sujetos adultos con Leucemia Linfoblástica Aguda que no respondieron a tratamientos previos o que presentaron recaída después de un tratamiento previo inicial con éxito.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado y abierto que investiga la eficacia del anticuerpo BiTE® blinatumomab en comparación con el tratamiento estándar de quimioterapia en sujetos adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B recidivante/refractaria (estudio TOWER).

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda - un cáncer de sangre y médula - que no respondieron completamente al tratamiento o presentan recaída después de recibir el primer tratamiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores B recidivante/refractaria.

CRITERIOS INCLUSIÓN - Sujetos con LLA de precursores B con cromosoma Filadelfia negativo y cualquiera de las características siguientes:
1. refractarios al tratamiento de inducción principal o refractarios al tratamiento de rescate
2. en primera recaída no tratada con una duración de la primera remisión de < 12 meses
3. en segunda recaída no tratada o posterior
4.o recidiva en cualquier momento después de un TCPH alogénico.
-El sujeto ha recibido quimioterapia combinada intensiva para el tratamiento de LLA durante el tratamiento inicial o el tratamiento de rescate posterior.
-Más del 5% de blastos en la médula ósea.
-Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ? 2.
- Edad ? 18 años en el momento del consentimiento informado.
-El sujeto ha proporcionado el consentimiento informado o el representante legal autorizado del sujeto ha proporcionado el consentimiento informado cuando el sujeto sufre cualquier tipo de afección que, según la opinión del investigador, puede comprometer su capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS EXCLUSIÓN * Antecedentes de otros tumores malignos distintos de la LLA 5 años anteriores al inicio del tto requerido por el protocolo con la excepción de:
- Tumor maligno tratado con intención curativa y sin enfermedad activa confirmada presente durante 5 años previos a la inclusión y que el médico tratante considere de bajo riesgo de recurrencia.
- Cáncer de piel no melanomatoso o lentigo maligno tratados adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
- Carcinoma cervicouterino in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
-Carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
-Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata.
*Diagnóstico de leucemia de Burkitt según la clasificación de la OMS.
*Antecedentes o presencia de una patología del SNC clínicamente relevante como epilepsia, convulsiones en la infancia o en la edad adulta, paresia, afasia, infarto cerebral, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad del cerebelo, síndrome orgánico cerebral o psicosis.
Con la excepción de antecedentes de leucemia en el SNC controlada con tratamiento intratecal.
*LLA activa en el SNC o en los testículos (ningún signo clínico de la misma)
*Enfermedad extramedular aislada.
*Enfermedad autoinmune actual o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible afectación del SNC.
*TCPH autólogo durante las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento especificado en el protocolo.
*TCPH alogénico durante las 12s anteriores al inicio del tto especificado en protocolo.
*Cualquier EICH aguda activa de grado 2-4 según criterios de Glicksberg o EICH crónica activa que requiere tto sistémico.
*Cualquier tto sistémico contra la EICH durante las 2s anteriores al inicio del tto especificado en el protocolo
*Criterios de exclusión conocidos para recibir SOC de quimioterapia elegido por el IP.
*Quimioterapia contra el cáncer durante las 2s anteriores al inicio de tto especificado en protocolo. cualquier sujeto cuya toxicidad orgánica (excluida la hematológica), causada por el tto previo de la LLA, no se ha resuelto hasta no más de grado1 de los CTCAE.
*Radioterapia durante las 2S anteriores al inicio del tto especificado en protocolo.
*Inmunoterapia durante las 4s anteriores al inicio del tto especificado en protocolo.
*sujeto recibió anteriormente tto anti-CD19.
*Valores analíticos anormales en la selección:
- AST y/o ALT y/o FA ? 5 x LSN.
- BiT ? 1,5 x LSN (a no ser que esté relacionada con la enfermedad de Gilbert o Meulengracht).
- Creatinina ? 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina < 60 mL/min.
*Infección conocida por virus deVIH o HBsAg positivo o anti-VHC positivo.
*Mujer embarazada o en período de lactancia, o que planee quedarse embarazada en los 3m después de la última dosis del tto especificado en el protocolo.
*Mujer en edad fértil y que no quiera utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces mientras recibe el tto especificado por el protocolo y durante 24h adicionales más tras la última dosis del tto especificado en el protocolo.
*Hombre que tiene como pareja a una mujer en edad fértil y que no quiera utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces mientras recibe el tto especificado en el protocolo y como mínimo, durante 24h más tras la última dosis del tto especificado en el protocolo.
*Hombre que tiene una pareja embarazada y que no quiere utilizar un preservativo durante el acto sexual mientras recibe el tratamiento especificado en el protocolo y durante 3 meses tras la última dosis del tratamiento especificado en el protocolo.
*Estar recibiendo tratamiento en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación o haber transcurrido menos de 30 días desde el fin del tratamiento en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación. Los treinta días se calculan a partir del día 1 del tratamiento especificado en el protocolo.
*Queda excluido cualquier otro procedimiento de investigación mientras se participe en este estudio (excepto para participación en subestudios opcionales de este protocolo).
*El sujeto presenta una sensibilidad conocida a las inmunoglobulinas o a alguno de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación.
*El sujeto se ha aleatorizado previamente en este estudio o ha recibido previamente tratamiento con blinatumomab.
*Según informan el sujeto y el investigador, es posible que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, y/o cumplir todos los procedimientos del estudio.
*Antecedentes o signos de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativa (a excepción de las descritas anteriormente) que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se consultan, puedan suponer un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir en la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES supervivencia global.

VARIABLES SECUNDARIAS Variables de eficacia secundarias clave (por orden jerárquico de pruebas)
- RC durante las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
- RC/RCh*/RCi durante las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
- Supervivencia libre de acontecimientos (SLA).
- Duración de la RC.
- Duración de la RC/RCh*/RCi.
- Remisión de la ERM (definida como el nivel de ERM por debajo de 10-4 determinado mediante RCP o citometría de flujo) durante las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento..
- Tiempo hasta una reducción de 10 puntos desde el nivel basal en el estado de salud global y en la escala de calidad de vida mediante el EORTC QLQ-C30, o un acontecimiento de SLA.
- TCPHalog con o sin tratamiento con blinatumomab.
- Incidencia de acontecimientos adversos.
- Mortalidad a los 100 días tras un TCPHalog.
- Incidencia de formación de anticuerpos anti-blinatumomab.
- Cambios en ciertas constantes vitales y parámetros analíticos.
- Concentración de blinatumomab en estado de equilibrio (Css)
- Puntuación de la ALLSS en puntos temporales medidos.
- Investigación de las mutaciones en el ADN del tumor para predecir la resistencia al tratamiento con blinatumomab.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el efecto de blinatumomab en la supervivencia global (SG) en comparación con el tratamiento estándar (SOC) de quimioterapia.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar respuesta hematológica inducida por blinatumomab en comparación con SOC de quimioterapia.
-Evaluar SLA inducida por blinatumomab en comparación con SOC de quimioterapia.
-Evaluar remisiones de ERM inducidas por blinatumomab en comparación con SOC de quimioterapia.
-Estimar efecto de blinatumomab en resultados notificados por el paciente, el estado de salud global/QoL mediante el EORTC QLQ-C30.
-Evaluar incidencia de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TCPHalog) y mortalidad a los 100 días tras TCPH en sujetos con blinatumomab en comparación con SOC de quimioterapia.
-Evaluar seguridad de blinatumomab en comparación con SOC de quimioterapia.
-Evaluar relaciones entre exposición a blinatumomab y respuesta eficacia y seguridad.
-Evaluar la presencia de los síntomas de la LLA medidos por la escala de síntomas de la leucemia linfoblástica aguda (ALLSS).
-mutaciones en el ADN del tumor para predecir la resistencia al tratamiento con blinatumomab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN se observe la 330ª muerte notificada en la base de datos del ensayo clínico, 12 meses después de que se haya aleatorizado el último sujeto si solo se han notificado de 300 a 329 muertes, o cuando se notifique la 300ª muerte si la duración del estudio supera los 12 meses desde el último sujeto aleatorizado.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1+2: después de 12 semanas; las muestras se toman al final del ciclo 1 y 2.
3: en el momento de la recaída, fallecimiento o final de ensayo.
4+5+15: a lo largo del estudio; las muestras se toman al final de cada ciclo, en la visita de seguimiento de seguridad cada 3 meses durante el seguimiento a largo plazo.
6: durante las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
7+12+14: a lo largo del tratamiento y de la visita de seguimiento de seguridad.
8+9: a lo largo del estudio
10: 100 días después de TCPH
11: antes de la primera dosis, después del ciclo 2 y de la visita de seguimiento de seguridad.
13: día 1 y 15 del ciclo 1.

JUSTIFICACION A pesar de las mejoras en el tratamiento de primera línea, el resultado en adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores B recidivante/refractaria sigue siendo desalentador, con una supervivencia global mediana de 4,5 a 6 meses y una tasa de supervivencia global a 5 años del 7% al 10%.
Una mayor intensificación de los regímenes de quimioterapia existentes es poco probable que aumente la tasa de curación y puede aumentar significativamente las toxicidades. Existe una clara necesidad de encontrar nuevas y mejores opciones terapéuticas, como el uso de agentes inmunoterapéuticos específicos como blinatumomab, cuya eficacia y seguridad se ha demostrado en un estudio de fase 2 y de un solo grupo en esta población de pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 400.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/11/2013. FECHA DICTAMEN 17/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 20/12/2013. FECHA INICIO REAL 18/02/2014. FECHA FIN ESPAÑA 27/06/2016. FECHA FIN GLOBAL 14/03/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/04/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Amgen Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Amgen Center Drive CA 91320-1799 Thousand Oaks. PERSONA DE CONTACTO Amgen (EUROPE) GmbH - IHQ medical Info-Clinical Trials. TELÉFONO +34 900 850 153. FAX . FINANCIADOR Amgen Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 3: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología y Hemoterapia.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Blinatumomab. CÓDIGO AMG 103, MT103. DETALLE Induction + Consolidation: 30 weeks = 5 treatment cycles with 6 weeks per cycle
Maintenance: Patients who continue with bone marrow response or CR/CRh*/CRi
may continue to receive treatment for 12 months (treatment administered every 12
weeks). PRINCIPIOS ACTIVOS Blinatumomab. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.