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Estudio fase 3, multicéntrico, aleatorizado y abierto de venetoclax y dexametasona en comparación con pomalidomida y dexametasona en sujetos con mieloma múltiple en recidiva o refractario con t(11;14).

Fecha: 2018-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003838-88.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio fase 3 de Venetoclax y Dexametasona en comparacion con Pomalidomida y Dexametasona en sujetos con Mieloma Múltiple con t(11;14) positiva en recidiva o refractarios.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase 3, multicéntrico, aleatorizado y abierto de venetoclax y dexametasona en comparación con pomalidomida y dexametasona en sujetos con mieloma múltiple en recidiva o refractario con t(11;14).

INDICACIÓN PÚBLICA Sujetos con una tipo de cáncer de la sangre (mieloma múltiple) que sea recidivante (que recaen) o refractario (que no mejoran) después del tratamiento previo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma Múltiple en recidiva o refractario (R/R).

CRITERIOS INCLUSIÓN - Los sujetos deben firmar y fechar voluntariamente el consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (CEI)/ Junta de Revisión Institucional (JRI), antes de iniciar cualquier procedimiento específico de selección o del estudio.
- Adultos hombres o mujeres ¿ 18 años.
- Los sujetos deberán tener unos valores analíticos que cumplan los siguientes criterios:
¿ Recuento de Neutrófilos Absolutos (ANC) ¿ 1000/µL; los sujetos pueden usar el apoyo de factores de crecimiento para cumplir el criterio de ANC;
¿ Plaquetas: ¿ 50.000/mm3. En Sujetos con >50% de afectación de la médula por el mieloma, recuento plaquetario de ¿ 30.000 mm3. No se permitirán las transfusiones de plaquetas ¿72 horas antes del recuento de plaquetas de la selección
¿ Hemoglobina ¿ 8.0 g/dL; los sujetos podrán recibir transfusiones de glóbulos rojos de acuerdo con las normas del centro para cumplir este criterio;
¿ AST y ALT ¿ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN);
¿ Bilirrubina total ¿1,5 x LSN (podrán participar sujetos con síndrome de Gilbert documentado si la bilirrubina total es >1,5 x LSN);
¿ Aclaramiento de creatinina ¿30 ml/min, medido mediante la recogida de la orina hace 24 horas o calculado con la fórmula de Cockcroft Gault;
¿ Calcio sérico corregido para la albúmina ¿14,0 mg/dl (¿3,5 mmol/l)
- Los sujetos deben estar dispuestos o ser capaces de cumplir con los procedimientos requeridos en el protocolo.
- Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces para recibir tratamiento profiláctico antitrombótico.
- Diagnóstico documentado de MM según los criterios normalizados del IMWG.
- El sujeto debe tener un ECOG ¿ 2.
- El sujeto debe presentar progresión de la enfermedad documentada durante o en los 60 días después de haber completado el último tratamiento.
- Sujetos que hayan recibido al menos 2 líneas de tratamiento previas
¿ Una línea de tratamiento consiste en al menos un ciclo completo de un único agente, un régimen que consiste en una combinación de varios medicamentos, o una terapia secuencial planificada de varios regímenes.
- Los sujetos deben haber recibido al menos 2 ciclos consecutivos con Lenalidomida y ser refractarios a la lenalidomida, lo que se define por uno de los siguientes:
¿ El sujeto presenta PE durante o en los 60 días después de haber completado el tratamiento.
¿ El sujeto presenta RP o mejor pero recae dentro de los 6 meses después de haber parado el tratamiento.
- El sujeto debe haber recibido al menos dos ciclos consecutivos con un inhibidor del proteasoma (bortezomib, carfilzomib or ixazomib).
- El sujeto tiene enfermedad medible durante la selección, definida por al menos 1 de los siguientes puntos:
¿ Proteína M en suero ¿1,0 g/dl (¿10 g/l); O
¿ Proteína M en orina ¿200 mg/24 horas; O
¿ Cadenas ligeras libres (CLL) en suero ¿10 mg/dl (100 mg/l), siempre que el cociente de FLC en suero sea anómalo
- Sujetos que presenten la t (11;14), identificada mediante un análisis por FISH validado analíticamente conforme a los análisis de laboratorio central.
- Una prueba de embarazo en suero negativa para todas las mujeres (excepto las que no tienen posibilidad de tener hijos) entre 10 y 14 días antes de iniciar el tratamiento y una prueba de embarazo en orina negativa 24 horas antes de la primera dosis del tratamiento para todas las mujeres (excepto las que no tienen posibilidad de tener hijos)
-Si es mujer , debe ser postmenopáusica o quirúrgicamente estéril o bien mujeres estériles que utilicen dos métodos anticonceptivos especificados en el protocolo que sean efectivos al menos 30 días antes de empezar con el medicamento de estudio y hasta al menos 30 días después de la última dosis de estudio.
- Si es hombre, y es sexualmente activo con pareja(s) de sexo femenino que pueda quedarse embarazada, debe acordar, desde el día uno de estudio hasta 30 días después de la última dosis del medicamento de estudio, utilizar el método anticonceptivo especificado en protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Sujetos que presenten historial de tratamiento con venetoclax u otro inhibidor de BCL-2 o pomalidomida.
-Sujetos que presentan historia de otras malignidades activas, incluyendo síndromes mielodisplásicos (MDS) en los últimos 3 años con las siguientes excepciones:
¿ Carcinoma de cuello uterino o mama tratado in situ adecuadamente;

¿ Carcinoma de células basales de la piel o células escamosas localizadas de la piel;


¿ Cáncer de próstata grado 6 o menor en la escala de Gleason y con antígeno prostático específico (PSA) con niveles estables de tratamiento; o

¿ Previas malignidades sin evidencia actual de enfermedad, la cual fue confinada y quirúrgicamente extirpada (o tratada con otras modalidades) con intento curativo pero con pocas probabilidades de supervivencia durante la duración del estudio.
- Sujetos con evidencia de Enfermedad de injerto contra huésped en curso, con previo trasplante de células madre.
-El sujeto no debe haber recibido ningún tipo de vacuna de virus vivo en las últimas 8 semanas previas a la aleatorización.
- El sujeto ha tenido previo tratamiento con:
¿ Trasplante de células madre alogénico o singénico en las últimas 16 semanas previas a la aleatorización; o

¿ Trasplante de células madre autólogo en las últimas 12 semanas previas a la aleatorización.
-Sujetos con conocida afectación meníngea con mieloma múltiple.
- Sujetos con historia clínica de enfermedad clínica renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, inmunológica, cardiovascular, pulmonar, o hepática relevante en los últimos 6 meses que, en opinión del investigador, podrían afectar a la participación del sujeto en el estudio.
-Sujetos con historia clínica de alergias, hipersensibilidad o intolerancia a alguna de las medicaciones de estudio o sus excipientes, o derivados de la talidomida.
-Los sujetos cumplen las siguientes condiciones:
¿ Mieloma múltiple no secretor

¿ Leucemia activa de células plasmáticas, es decir, bien 20% de glóbulos blancos periféricos o > 2,0 × 109/ l de células plasmáticas circulantes por diferencial estándar.

¿ Macroglobulinemia de Waldenstöm.

¿ Amiloidosis primaria.

¿ Síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel);

¿ Infección por virus de inmunodeficiencia humana(VIH);

¿ Hepatitis B o C activa basado en un análisis de sangre en la selección.

¿ Enfermedad cardiovascular significante, incluyendo angina incontrolada, arritmia, infarto de miocardio reciente en los últimos 6 meses previos a la primera dosis de tratamiento, insuficiencia cardiaca congestivo NYHA de clase ¿ 3;
¿ Cirugía importante en los últimos 4 semanas previas a la primera dosis o planeada durante el estudio;

¿ Infección aguda durante los últimos 14 días previos a la primera dosis de tratamiento del estudio que requiera tratamiento parenteral ( antibiótico, antifúngico o antivírico)

¿ Diabetes incontrolada o hipertensión en los últimos 14 días previos a la primera dosis; o

¿ Neuropatía periférica ¿ Grado 3 o ¿ Grado 2 con dolor en la últimas dos semanas a la primera dosis de tratamiento.
- Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que se considera que pueda quedarse embarazada durante el estudio y durante al menos los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento con la medicación de estudio.
- Hombres que consideran ser padres o donar esperma durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis de tratamiento con la medicación de estudio.
-Sujetos que han sido tratados con cualquier tratamiento sistémica anti ¿mieloma en las últimas 5 semividas o 2 semanas previas a la aleatorización, lo que sea más largo ( o dos semanas si la semivida es desconocida), y hasta la última dosis de cualquiera de las medicaciones del estudio.
-Sujetos que hayan sido tratados con radioterapia anti-mieloma en las últimas dos semanas previas a la aleatorización.
-Sujetos que hayan recibido corticosteroides en una dosis equivalente a > 4 mg diarios de dexametasona o una sola dosis de corticosteroide equivalente a > 40 mg de dexametasona en las últimas dos semanas previas a la aleatorización.
- Sujetos que hayan utilizado algún inhibidor o inductor fuerte del citocromoP450 (CYP3A) durante una semana previa a la primera dosis de tratamiento con medicación del estudio.
- Sujetos que hayan utilizado un inhibidor fuerte del CYP1A2 una semana previa a la primera dosis de tratamiento con la medicación de estudio.
-Sujetos que hayan consumido zumo de pomelo, productos con zumo de pomelo, naranjas de Sevilla (incluyendo mermelada que contenga naranjas de Sevilla), o fruta de estrella en los últimos 3 días previos a la primera dosis de tratamiento con la medicación de estudio.
- Sujetos que anticipan el uso de comida y medicación prohibida en el estudio, durante la participación en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES - El objetivo primario de eficacia es la supervivencia libre de progresión (SLP) según el comité de revisión independiente, que está definido como el tiempo en días desde la aleatorización hasta la fecha documentada en la que haya progresión de la enfermedad (PE) o muerte por alguna causa, la que primero ocurra.

VARIABLES SECUNDARIAS -Los objetivos secundarios son:
¿ Tasa de respuesta parcial muy buena (VGPR) o mejor

¿ Tasa de respuesta global (ORR)
¿ Resultados comunicados por los pacientes: cansancio (cuestionario abreviado SF 7a sobre el cansancio del Patient Reported Outcomes Measurement Information System [PROMIS]), peor dolor (Inventario Abreviado del Dolor versión corta [BPI SF]), función física (QLQ C30 de la EORTC) y estado de salud general/calidad de vida (QLQ C30 de la EORTC).

¿ Supervivencia global (OS)

¿ Duración de la respuesta (DOR)


¿ Tiempo para la progresión de la enfermedad (TTP)

¿ Tiempo de respuesta (TTR)


¿ Tasa de negatividad de enfermedad residual mínima (MRD)

¿ Farmacocinética de venetoclax

¿ La seguridad
- Las muestras de biomarcadores serán recogidas para realizar investigación exploratoria de conocidos y nuevos biomarcadores, incluyendo la expresión de miembros de la familia BCL-2, anormalidades en cromosomas (aumento, eliminación y /o mutaciones) y marcadores circulantes de la enfermedad.
- Las evaluaciones de seguridad incluyen la monitorización de eventos adversos, examinaciones físicas, medidas de signos vitales, variables de electrocardiograma (ECG), y análisis de laboratorio (hematología y bioquímica).

OBJETIVO PRINCIPAL - Comparar la supervivencia sin progression (SSP) en sujetos con MM con t(11;14) tratados con venetoclax en combinación con dexametasona frente a pomalidomida en combinación con dexametasona.

OBJETIVO SECUNDARIO - Comparar entre los grupos de tratamiento (si procede) lo siguiente:
¿ Tasa de respuesta parcial muy buena (RPMB) o mejor
¿ Tasa de respuesta global (TRG)
¿ Resultados comunicados por los pacientes: cansancio (cuestionario abreviado SF 7a sobre el cansancio del Patient Reported Outcomes Measurement Information System [PROMIS]), peor dolor (Inventario Abreviado del Dolor versión corta [BPI SF]), función física (QLQ C30 de la EORTC) y estado de salud general/calidad de vida (QLQ C30 de la EORTC).
¿ Supervivencia global (SG);
¿ Duración de la respuesta (DR);
¿ Tiempo hasta la progresión de la enfermedad (THP);
¿ Tiempo hasta la respuesta (THR);
¿ Tasa de negatividad de la enfermedad residual mínima (ERM);
¿ Farmacocinética de venetoclax;
¿ Seguridad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN - SLP será monitorizada durante el estudio por PE o por muerte, lo que antes suceda.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -Las muestras de biomarcadores serán recogidas en momentos específicos y monitorizadas durante todo el estudio.
-Las evaluaciones de PRO serán recogidas en momentos específicos durante todo el estudio.
- Las evaluaciones de seguridad serán monitorizadas durante toda la duración del estudio.
- Las muestras de farmacocinética (PK) para venetoclax serán evaluadas por picos (es decir, cada 6 horas) y concentraciones valle (Ctrough)
-Los objetivos de eficacia serán evaluados durante todo el estudio.

JUSTIFICACION El Mieloma Múltiple (MM) es un raro cáncer causado por una supervivencia anormal de células plasmáticas (células sanguíneas). La supervivencia de los pacientes con MM ha mejorado gracias a tratamientos más efectivos. La mayoría de pacientes con MM recaen o no tienen respuesta al tratamiento y la remisión se vuelve más corta con cada línea de tratamiento.

Una de las terapias estándar para el MM consiste en tomar dos medicaciones juntas: pomalidomida y dexametasona. Venetoclax es una medicación experimental que mata células cancerígenas bloqueando una proteína (parte de una célula) que permite a las células cancerígenas seguir vivas. Este estudio se diseña para determinar si venetoclax con dexametasona (VenDex) trabaja mejor que pomalidomida con dexametasona (PomDex).

En este estudio, la mitad de los pacientes recibirá VenDex y la otra mitad PomDex. Es un estudio Fase 3, aleatorizado, abierto (pacientes, investigadores y promotor conocerán el tipo de tratamiento) en pacientes con MM en recaída o refractarios. Los pacientes que participen en este estudio deben haber tenido al menos dos líneas de tratamiento previas, incluyendo una con lenalidomida y una con una tipo de medicación llamada inhibidor del proteasoma. Además, sus células MM deben tener una mutación (cambio en el ADN) llamada t(11;14).

Los pacientes continuaran recibiendo el tto del estudio mientras sigan teniendo beneficio clínico. Aquellos tratados con PomDex podrán cambiar a recibir VenDex, si se determina que está cualificado, una vez que su cáncer empeore. El efecto del tratamiento en MM será comprobado tomando muestras de sangre, médula ósea, escáneres, medidas de los efectos adversos y completando cuestionarios sobre salud. Se completarán análisis de sangre adicionales para factores genéticos y para ver cuánto tiempo permanece la medicación en el cuerpo.

AbbVie financia este estudio que tendrá lugar en aproximadamente 90 centros de atención secundaria e inscribirá aproximadamente 244 pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 244.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 04/10/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 04/10/2018. FECHA DICTAMEN 11/09/2018. FECHA INICIO PREVISTA 14/08/2018. FECHA INICIO REAL 28/12/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/06/2020. FECHA INTERRUPCIÓN 06/02/2019. FECHA REINICIO 20/08/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG. DOMICILIO PROMOTOR Knollstrasse 67061 Ludwigshafen. PERSONA DE CONTACTO EU Clinical Trials Helpdesk. TELÉFONO +34 901200103. FAX . FINANCIADOR AbbVie Inc. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Scio. de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 25/10/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Start FJD - Scio. de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 20/09/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Scio. de Hematología y Hemoterapia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 01/02/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. DEPARTAMENTO Scio. de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 19/09/2019.

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA. LOCALIDAD CENTRO Girona. PROVINCIA GERONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO ICO Girona - Scio. de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 28/12/2018.

CENTRO 6: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 29/05/2020. FECHA ACTIVACIÓN 22/06/2020.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 29/05/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: pomalidomide

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Imnovid. NOMBRE CIENTÍFICO Imnovid. CÓDIGO pomalidomide. DETALLE Subjects will receive assigned treatment until documented disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or the subject meets other criteria for discontinuation per study protocol. PRINCIPIOS ACTIVOS pomalidomide. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Venetoclax

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Venclyxto. NOMBRE CIENTÍFICO Venetoclax. CÓDIGO ABT-199 (GDC-0199). DETALLE Subjects will receive assigned treatment until documented disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or the subject meets other criteria for discontinuation per study protocol. PRINCIPIOS ACTIVOS Venetoclax. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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