Estudio fase 2 de la seguridad y eficacia de AK001 en pacientes con pólipos nasales.

Fecha: 2016-08. Area: Enfermedades [C] - Otorrinolarongología [C09].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000460-42.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio fase 2 de la seguridad y eficacia de AK001 en pacientes con pólipos nasales.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Otorrinolarongología [C09].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase 2 aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo para evaluar dosis múltiples de AK001 en pacientes con poliposis nasal de moderada a grave.

INDICACIÓN PÚBLICA Poliposis nasal.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Poliposis nasal moderada a severa.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes son elegibles para el estudio si cumplen todos los criterios siguientes:
1.Consentimiento informado por escrito
2.Hombres y mujeres con edades comprendidas entre> or = 18 y > or = 65 años en el momento de la selección
3.SNOT-22 > or = 30
4.PTP de > or = 5 para ambos orificios nasales en presencia de pólipos nasales de grado > or = 2 visibles por endoscopia en cada orificio nasal de acuerdo con la escala de clasificación de los pólipos y a pesar de un tratamiento previo con EIN durante como mínimo ocho semanas antes del cribado
Escala de clasificación de los pólipos para cada orificio nasal:
0 = ningún pólipo nasal
1 = pólipos pequeños en el meato medio que no llegan por debajo del borde inferior del cornete nasal medio
2 = pólipos que llegan por debajo del borde inferior del cornete nasal medio
3 = pólipos grandes que llegan por debajo del borde inferior del cornete nasal medio o pólipos mediales al cornete nasal medio
4 = pólipos grandes que obstruyen por completo la cavidad nasal inferior
5.Antecedentes de al menos dos de los siguientes síntomas durante más de 4 semanas antes del cribado:
a. Rinorrea anterior
b. Rinorrea posterior
c. Congestión, bloqueo u obstrucción nasal
d. Sentido del olfato mermado
e. Dolor o presión facial
6.El paciente ha recibido un tratamiento constante con esteroides nasales tópicos o con antagonistas de los receptores de leucotrienos durante como mínimo 8 semanas antes de la selección
7.En la aleatorización, el paciente había recibido > or = 80% de las dosis de NASONEX programadas durante el periodo de pre-inclusión de cuatro semanas
8.En la aleatorización, PTP de > or = 5 para ambos orificios nasales con presencia de pólipos nasales de grado > or = 2 visibles en endoscopia en cada orificio nasal de acuerdo con la escala de clasificación de los pólipos (véase el criterio de inclusión nr. 4) y a pesar de un tratamiento previo con EIN durante el periodo de pre-inclusión
9.Las mujeres deben encontrarse en la post-menopausia desde hace > or = 1 año con hormona foliculoestimulante confirmada (FSH) >30 IU/L, ser estériles por intervención quirúrgica (ligadura de trompas, histerectomía u ooforectomía bilateral) hace al menos 3 meses o, si están en edad fértil, deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo muy eficaz desde la selección hasta la finalización del estudio.
10.Los hombres que tengan pareja femenina en edad fértil deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo muy eficaz desde la selección hasta la finalización del estudio. Se debe indicar a todos los hombres fértiles con pareja femenina en edad fértil que se deberán poner inmediatamente en contacto con el investigador durante su participación en el estudio si creen que su pareja puede estar embarazada (p. ej. falta en el periodo o retraso).
11.Resultados negativos en el análisis de huevos y parásitos.
12.Ningún hallazgo clínicamente significativo en el ECG de 12 derivaciones, las constantes vitales, el análisis bioquímico o el análisis de orina.
13.Capacidad para cumplir con todos los procedimientos del estudio en las visitas clínicas, como la anotación de las puntuaciones de los síntomas (p. ej. rinorrea anterior, rinorrea posterior, congestión nasal, bloqueo u obstrucción; merma del sentido del olfato, dolor o presión facial) en las visitas clínicas.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes no son elegibles para el estudio si cumplen cualquiera de los siguientes criterios:
1.Uso de corticoesteroides sistémicos durante las 6 semanas anteriores a la selección (o 5 semividas, lo que sea más largo), o tienen previsto someterse a un tratamiento con corticoesteroides sistémicos.
2.Uso crónico de terapia antibiótica en los 3 meses anteriores a la selección.
3.Se les ha administrado un tratamiento breve con antibióticos en los 14 días previos a la selección, o han tomado antibióticos durante la fase del selección.
4.Cirugía nasal (incluida polipectomía) en los 6 meses anteriores a la selección.
5.Importante obstrucción mecánica nasal debido a una desviación del tabique nasal según el criterio del investigador.
6.Uso de medicamentos en investigación o participación en otro ensayo clínico en los 30 días anteriores a la selección o 5 semividas, lo que sea más largo.
7.Uso de medicamentos que puedan interferir con el estudio, como inmunodepresores, durante las 2 semanas previas al cribado, o es probable que puedan necesitar estos medicamentos hasta el día 112.
8.Embarazo y lactancia en mujeres.
9.En pacientes con asma comorbido, uno de los siguientes criterios:
a- Una CVF1 < or = 60% en el momento de la selección.
b- Un empeoramiento del asma que requiere un tratamiento esteroideo sistémico (oral o parenteral) o una hospitalización >24 horas para el tratamiento del asma en los 30 días anteriores a la selección.
10.Antecedentes de infección por el VIH u otra enfermedad inmunodepresora grave.
11.Diagnóstico actual o antecedentes de sinusitis alérgica micótica, fibrosis cística, discinesia ciliar, granulomatosis de Wegener o enfermedad de Churg-Strauss.
12.Diagnóstico actual o antecedentes de cualquier otra enfermedad que suele cursar con pólipos nasales no eosinofílicos.

VARIABLES PRINCIPALES Puntuación total de pólipos (PTP): cambio desde el inicio hasta la semana 12.

VARIABLES SECUNDARIAS En todos los pacientes se harán las siguientes evaluaciones específicas de la eficacia:
?PTP de la endoscopia nasal (evaluación centralizada enmascarada)
?Tamaño de los pólipos conforme a la evaluación de la puntuación de Lund-Mackay en los lugares seleccionados mediante TAC
?Permeabilidad nasal conforme a la evaluación del FPIN
?Capacidad olfativa (UPSIT)
?SNOT-22 (síntomas comunicados por el paciente)
?SAV (síntomas comunicados por el paciente)
?SF-36 (calidad de vida)
?Recuento absoluto de eosinófilos y basófilos en sangre
?Explorar potencialmente los marcadores de los MC y los eosinófilos y la respuesta inflamatoria en la sangre
En los pacientes con asma se harán las siguientes evaluaciones específicas adicionales de la eficacia:
?PTP de la endoscopia nasal (evaluación centralizada enmascarada)
?Función pulmonar (VEF1, CVF y FEF) evaluada mediante espirometría
?ACT
?Administración de un tratamiento de rescate del asma

Criterios farmacocinéticos de valoración:
Las muestras de sangre obtenidas a partir del brazo que no se utiliza para la infusión del fármaco del estudio se obtendrán antes de la dosis en los días 0, 21, y 49 y en los días 14, 84, y 112 para análisis PK .
Las concentraciones séricas de AK001 se determinaran mediante el método de ELISA.

Criterios de seguridad:
? TEAEs
? Retiradas del estudio por acontecimientos adversos
? Resultados de los signos vitales
? Hallazgos en los análisis de laboratorio (incluyendo anticuerpos anti-drogas [ADA])
? La utilización de medicación concomitante
? Hallazgos en la exploración física (EF).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el efecto de cada una de las 2 dosis de AK001 por separado en combinación con un EIN frente al EIN sólo en la reducción del tamaño de los pólipos nasales. El cambio desde el inicio hasta la semana 12 después del inicio del tratamiento se evaluará mediante una Puntuación Total de Pólipos (PTP).

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Evaluar el efecto de cada una de las 2 dosis de AK001 por separado en combinación con un EIN frente al EIN sólo en los cambios desde el inicio hasta la semana 12 después del inicio del tratamiento para: a-El tamaño de los pólipos conforme a la evaluación de la puntuación de Lund-Mackay en los lugares seleccionados mediante TAC. b-La permeabilidad nasal conforme a la evaluación FPIN. c-La capacidad olfativa (UPSIT). d-Los síntomas de la sinusitis comunicados por el paciente (SNOT 22 y SAV). e-La calidad de vida (SF-36) 2.Evaluar el tiempo hasta la primera respuesta en la PTP.3.Evaluar el cambio en la PTP, UPSIT y en los síntomas de la sinusitis comunicados por el paciente a lo largo del tiempo.4.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de cada una de las 2 dosis de AK001 por separado en combinación con un EIN durante las 7 semanas de administración del medicamento en estudio en pacientes con pólipos nasales de moderados a graves y cuyos síntomas son resistentes a los EIN.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Preselección, Día -3, Día 21, Día 49, Día 84, Día 112.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ? Tamaño de los pólipos por la evaluación Lund-Mackay score mediante CT: Días -3, 84, 112
? PNIF: Días 0, 21, 84, 112
? UPSIT: Días 0, 14, 21, 49, 84, 112
? SNOT-22: Preselección, Días 0, 14, 21, 49, 84, 112
? VASs: Preselección, Run-in, Días -3, 0, 14, 21, 49, 84, 112
? SF-36: Días 0, 21, 49, 84, 112
? Determinación del número total de eosinófilos y basófilos: Preselección, Days -3, 14, 21, 49, 84, 112
? Función pulmonar (FEV1, FVC, and FEF) mediante el análisis de espirometrías: Preselección, Días 21, 49
? ACT: Preselección, Días 0, 21, 49, 84, 112
? Empleo de terapia de rescate para el asma: Preselección, Run-in, Días -3, 0, 14, 21, 49, 84, 112.

? Farmacocinética: Días 0, 14, 21, 49, 84, 112

? Seguridad: en diferentes momentos a lo largo del estudio.

JUSTIFICACION El manejo de pacientes con pólipos nasales de moderados a graves es difícil. Las opciones de tratamiento son limitadas e incluyen el uso de corticosteroides nasales que no funcionan muy bien, corticosteroides orales que afectan de manera general a todo el cuerpo y tienen efectos secundarios significantes y cirugía invasiva. Los pacientes con pólipos nasales que tienen también asma, pueden tener una pobre respuesta al tratamiento y una alta posibilidad de volver a tener pólipos después de la cirugía.
En la mayoría de la gente, los pólipos en la nariz están inflamados con mastocitos y eosinófilos. Estas células pueden causar lesiones agresivas en los tejidos de la nariz. AK001, el fármaco en investigación en este estudio, puede reducir la actividad de los mastocitos y en algunos casos eliminar los eosinófilos. La unión del AK001 a los mastocitos, puede prevenir la liberación de histamina y otras nuevas sustancias que contribuyan a una mayor inflamación de la nariz. AK001 puede también causar la muerte de algunos eosinófilos. Reduciendo el número de algunos eosinófilos y bloqueando la liberación de histamina de los mastocitos, AK001 podría ser útil en el tratamiento de pacientes con pólipos nasales de moderados a graves difíciles de ser tratados en los cuales los mastocitos y basófilos juegan un papel fundamental.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 70.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 03/08/2016. FECHA DICTAMEN 25/07/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2016. FECHA INICIO REAL 13/12/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/07/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 14/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Allakos, Inc. DOMICILIO PROMOTOR C/ Rufino González 14, Esc. 1ª - 2º D 28037 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Unidad de Puesta en Marcha. TELÉFONO +34 91 3275025. FAX +34 91 7542721. FINANCIADOR Allakos, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari de Bellvitge

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari de Bellvitge. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Otorrinolaringología.

CENTRO 2: HOSPITAL DE ESPECIALIDADES DE JEREZ DE LA FRONTERA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE ESPECIALIDADES DE JEREZ DE LA FRONTERA. LOCALIDAD CENTRO Jerez de la Frontera. PROVINCIA CÁDIZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Otorrinolaringología.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Otorrinolaringología.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unitat de Rinologia i Clínica de l'Olfacte.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO AK001. DETALLE Single administrations at Day 0, Day 21, Day 49. PRINCIPIOS ACTIVOS AK001 drug product (DP). FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.