Estudio de fase 3 aleatorizado, abierto (enmascarado para el promotor), con control activo, de grupos paralelos, multicéntrico, basado en acontecimientos en sujetos en diálisis con anemia asociada a nefropatía crónica para evaluar la seguridad y la eficacia de daprodustat en comparación con eritropoyetina humana recombinante tras un cambio en el tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyetina.

Fecha: 2016-11. Area: Procesos fisiológicos [G] - Procesos fisiológicos [G07].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000541-31.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio en sujetos en diálisis con anemia asociada a nefropatía crónica para evaluar la seguridad y la eficacia de daprodustat en comparación con eritropoyetina.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Procesos fisiológicos [G07].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3 aleatorizado, abierto (enmascarado para el promotor), con control activo, de grupos paralelos, multicéntrico, basado en acontecimientos en sujetos en diálisis con anemia asociada a nefropatía crónica para evaluar la seguridad y la eficacia de daprodustat en comparación con eritropoyetina humana recombinante tras un cambio en el tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyetina.

INDICACIÓN PÚBLICA Anemia asociada a nefropatía crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Anemia asociada a nefropatía crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN Un paciente será apto para la inclusión en este estudio solo si cumple todos los criterios siguientes en la selección (semana -8) y la aleatorización (día 1), a menos que se especifique lo contrario.
1. Edad (confirmada solo en la selección): de 18 a 99 años (inclusive).
2. Eritropoyéticos: uso de algún eritropoyético autorizado durante un mínimo de 6 semanas antes de la selección, y entre esta y la aleatorización.
3. Concentración de Hgb determinada mediante el HemoCue (intervalo especificado en el protocolo)

4. Diálisis: en diálisis durante un período > 90 días antes de la selección y continuación de la misma modalidad de diálisis desde la selección (semana -8) hasta la aleatorización (día 1).
5. Frecuencia de la diálisis:
- HD: ¿ 2 veces/semana
- DP: a diario
- HD domiciliaria: diaria corta o nocturna (¿ 3 veces/semana)
6. Cumplimiento con el placebo (solo aleatorización [día 1]): cumplimiento con el placebo ¿ 80% y ¿ 120% durante el período de preinclusión (NOTA: además del tratamiento con el eritropoyético).
7. Consentimiento informado: capacidad de dar y firmar el consentimiento informado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones presentados en el formulario de consentimiento y en el presente protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Un paciente no será apto para la inclusión en este estudio si cumple alguno de los criterios siguientes en la selección (semana -8) o la aleatorización (día 1), a menos que se especifique lo contrario.
Criterios relativos a la ERC
1. Trasplante de riñón: trasplante de riñón de donante vivo relacionado previsto en un plazo de 52 semanas tras el inicio del estudio (día 1).
Criterios relativos a la anemia
2. Ferritina (solo en la selección): ¿ 100 ng/ml (¿ 100 ¿g/l).
3. Saturación de transferrina (TSAT) (solo en la selección): ¿ 20%.
4. Aplasias: antecedentes de aplasia medular o aplasia eritrocítica pura.
5. Otras causas de anemia: anemia perniciosa, talasemia mayor, drepanocitosis o síndrome mielodisplásico.
6. Hemorragia gastrointestinal (GI): signos de úlcera gástrica, duodenal o esofágica con hemorragia activa O hemorragia GI de importancia clínica en un plazo ¿ 4 semanas antes de la selección hasta la aleatorización (día 1).
Criterios relativos a enfermedades CV
7. IM o síndrome coronario agudo: ¿ 4 semanas antes de la selección hasta la aleatorización (día 1).
8. Accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio: ¿ 4 semanas antes de la selección hasta la aleatorización (día 1).
9. Insuficiencia cardíaca: insuficiencia cardíaca crónica de clase IV de acuerdo con la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
10. Hipertensión no controlada: presencia de hipertensión no controlada que, según el investigador, supone una contraindicación para el uso de EPOhr.
11. QTcB (día 1): QTcB > 500 ms, o QTcB > 530 ms en pacientes con bloqueo de rama. No hay exclusiones relativas al QTc en pacientes con un ritmo cardíaco predominantemente guiado por marcapasos.

Criterios relativos a otras enfermedades
12. Enfermedades hepáticas (alguno de los siguientes):
- Alanina-transaminasa (ALT) > 2 x límite superior de la normalidad (LSN) (solo en la selección).
- Bilirrubina > 1,5 x LSN (solo en la selección).
NOTA: bilirrubina aislada > 1,5 x LSN es aceptable si se trata de bilirrubina fraccionada y la bilirrubina directa es < 35%.
- Enfermedad biliar o hepática inestable en curso conforme a la evaluación del investigador, que se define en general por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
NOTA: las hepatopatías crónicas estables (como colelitiasis asintomática, hepatitis B o C crónica, o síndrome de Gilbert) son aceptables si el paciente cumple todos los demás criterios de admisión.
13. Neoplasias malignas: Antecedentes de neoplasia maligna en los 2 años anteriores a la selección hasta la aleatorización (día 1), estar actualmente en tratamiento oncológico o presentar quiste renal complejo (p. ej., categoría II F, III o IV en la clasificación de Bosniak) > 3 cm. Nota: la única excepción es el carcinoma basocelular o espinocelular localizado que ha sido tratado de forma definitiva en las 4 semanas anteriores a la selección.

Criterios relativos a los medicamentos concomitantes y otros tratamientos aleatorizados
14. Reacciones alérgicas graves: antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a los excipientes del producto en investigación (consúltese el MI de daprodustat), epoetina alfa o darbepoetina alfa (consúltese la ficha técnica del medicamento).
15. Fármacos y suplementos: uso de inhibidores (p. ej., gemfibrozilo) o inductores (p. ej., rifampicina) potentes del CYP2C8.
16. Exposición previa a un producto en investigación: uso de un fármaco en investigación en un plazo ¿ 30 días o de cinco semividas (el que sea mayor) antes de la selección.
17. Tratamiento previo con daprodustat: tratamiento previo con daprodustat durante un período > 30 días.

Criterios relativos al estado de salud general
18. SOLO mujeres: la paciente está embarazada (confirmado mediante un resultado positivo en una prueba de embarazo en suero de gonadotropina coriónica humana [GCh], solo en las mujeres con capacidad de concebir [MCC]), está en período de lactancia o puede quedarse embarazada y no acepta utilizar una de las opciones anticonceptivas que figuran en la lista de métodos muy eficaces para evitar el embarazo del Anexo 5.
19. Otros trastornos: alguna otra enfermedad, anomalía analítica o clínica, u observación en una exploración que, según el investigador, pondría al paciente en un riesgo inaceptable, podría afectar al cumplimiento del protocolo (p. ej., intolerancia a EPOhr) o podría impedir la comprensión de los objetivos o los procedimientos de la investigación o las posibles consecuencias del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES -Tiempo hasta la primera aparición de un AACM (compuesto de mortalidad por todas las causas, IM no mortal y accidente cerebrovascular no mortal) adjudicado
-Media del cambio en la Hgb entre el inicio y el PE (media desde la semana 28 hasta la 52).

VARIABLES SECUNDARIAS Tiempo hasta la primera aparición de un
- AACM adjudicado
- AACM adjudicado o un acontecimiento tromboembólico (trombosis del acceso vascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar)
- AACM adjudicado u hospitalización por insuficiencia cardíaca

- Dosis mensual promedio de hierro i.v. (mg) por paciente hasta la semana 52.

OBJETIVO PRINCIPAL - Comparar la seguridad cardiovascular de daprodustat y eritropoyetina humana recombinante (EPOhr) (no inferioridad)
- Comparar la eficacia sobre la hemoglobina (Hgb) de daprodustat y eritropoyetina humana recombinante (EPOhr) (no inferioridad).

OBJETIVO SECUNDARIO - Comparar daprodustat y eritropoyetina humana recombinante (EPOhr) en relación con criterios de valoración de la seguridad CV
- Comparar daprodustat y EPOhr con respecto al uso de hierro intravenoso (i.v.).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Criterio de valoracion 1: evaluado durante todo el estudio hasta la acumulación de los 945 primeros AACM adjudicados
Criterio de valoracion 2: Desde la semana 28 hasta la 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La evaluación del criterio de valoración depende de la acumulación de los 945 primeros AACM adjudicados (es decir, está en función de los acontecimientos).

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de daprodustat en comparación con epoetina alfa o darbepoetina alfa (denominada EPO) que sí están aprobadas, para tratar la anemia y determinar si es seguro usarlo durante un largo periodo de tiempo.
Aproximadamente 3000 personas de unos 40 países de todo el mundo participarán en este estudio.
Su participación prevista en este estudio dependerá de varios factores, pero podría participar en el estudio durante un máximo de 4 años. Deberá acudir al centro para las visitas del estudio cuando lo indique el calendario.
Si es apto para participar, se le asignará a uno de los grupos de tratamiento. Tomará pastillas de daprodustat por vía oral una vez al día o se le tratará con inyecciones de EPO, ya sea en el centro o en su casa.
Después de la visita de aleatorización, tendrá dos visitas del estudio en el centro con 2 semanas de diferencia (o sea, 2 semanas y 4 semanas después de la visita de aleatorización). Luego tendrá visitas del estudio cada 4 semanas durante el primer año, y al menos cada 12 semanas durante el resto de su participación en el estudio. Si deja de tomar el tratamiento del estudio asignado se seguirá el calendario abreviado del estudio.
Las personas del grupo de daprodustat recibirán frascos con pastillas de daprodustat que deberán tomar una vez al día entre las visitas del estudio, y las del grupo de EPO recibirán inyecciones de EPO en el centro o recibirán EPO y las instrucciones para autoinyectársela. El médico del estudio se lo explicará todo detalladamente. Es posible que en alguna ocasión deba acudir al centro a recoger el medicamento del estudio entre visitas del estudio.
Además de una investigación genética opcional, hay adicionalmente un subestudio opcional de Monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) en el que puede decidir participar si cumple los requisitos y su centro participa.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 3000.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 03/11/2016. FECHA DICTAMEN 22/08/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2016. FECHA INICIO REAL 25/01/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 15/06/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline Research & Development Ltd. DOMICILIO PROMOTOR 980 Great West Road TW8 9GS Brentford, Middlesex. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trials Helpdesk. TELÉFONO +34 900 834223. FINANCIADOR GlaxoSmithKline Research & Development Ltd. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 3: HOSPITAL MANACOR

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE PUERTO REAL

CENTRO 5: Centro de Dialisis Aranda de Duero

CENTRO 6: Centro de Dialisis Valladolid

CENTRO 7: HOSPITAL DE SABADELL

CENTRO 8: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GUADALAJARA

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DE CANDELARIA

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO PRÍNCIPE DE ASTURIAS

CENTRO 12: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

CENTRO 15: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 16: HOSPITAL GENERAL DE CIUDAD REAL

CENTRO 17: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE OURENSE

CENTRO 18: FUNDACIÓ PUIGVERT - IUNA

CENTRO 19: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 20: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 21: HOSPITAL DE MANISES

CENTRO 22: COMPLEJO ASISTENCIAL SON ESPASES (*)

CENTRO 23: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 24: Centro de Dialisis Valladolid

CENTRO 25: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 26: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 27: HOSPITAL DE MOLLET

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: daprodustat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Daprodustat. CÓDIGO GSK1278863. DETALLE The total duration of the study is dependent upon the accumulation of 945 adjudicated first major adverse cardiovascular events (MACE). It is anticipated that the maximum duration of treatment will be over 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS daprodustat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: EPOETIN ALFA

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Procrit®. NOMBRE CIENTÍFICO Epoetin alfa. DETALLE The total duration of the study is dependent upon the accumulation of 945 adjudicated first major adverse cardiovascular events (MACE). It is anticipated that the maximum duration of treatment will be over 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS EPOETIN ALFA. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: DARBEPOETIN ALFA

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Aranesp®. NOMBRE CIENTÍFICO Darbepoetin alfa. DETALLE The total duration of the study is dependent upon the accumulation of 945 adjudicated first major adverse cardiovascular events (MACE). It is anticipated that the maximum duration of treatment will be over 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS DARBEPOETIN ALFA. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. HUÉRFANO No. ATC B03XA02 - DARBEPOETINA ALFA.

Fuente de datos: REEC.