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Estudio fase II/III de LY2157299 Monohidrato en monoterapia en pacientes con síndromes mielodisplásicos de riesgo muy bajo, bajo o intermedio.

Fecha: 2014-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-003235-30.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio en pacientes con síndromes mielodisplásicos.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II/III de LY2157299 Monohidrato en monoterapia en pacientes con síndromes mielodisplásicos de riesgo muy bajo, bajo o intermedio.

INDICACIÓN PÚBLICA Tipo de cancer en sangre.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Sindromes mielodisplásicos.

CRITERIOS INCLUSIÓN [1]Presentar diagnóstico confirmado de SMD, de acuerdo con los criterios de la OMS. Se permite la participación de aquellos pacientes que presenten deleciones del cromosoma 5q, únicamente si no han respondido o no toleran el tratamiento con lenalidomida. También se incluirá a los pacientes con diagnóstico de SMD no proliferativo / neoplasias mieloproliferativas (número de glóbulos blancos [WBC] < 13.000/?l), de acuerdo con los criterios de la OMS.
[2]Presentar una categoría de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio, de acuerdo con el Sistema Internacional Revisado de Puntuación Pronóstica [IPSS-R], y confirmada mediante.
?Exploración de la médula ósea realizada durante el período de selección (que también se utilizará para realizar estudios correlacionales/exploratorios).
?? 10% de blastos medulares.
?Cálculo adecuado de la puntuación de acuerdo con el sistema IPSS-R, que no se vea afectado por la elevación de las puntuaciones hematológicas ?resultado de las infusiones previas? (por ejemplo, revisando los antecedentes de transfusiones y los correspondientes valores de Hb previos a cada transfusión, durante las 8 semanas anteriores al período de selección).
[3]Cumplir los siguientes criterios hematológicos, 8 semanas antes del registro (de acuerdo con los criterios del IWG [anexo 6]):
?Fase 2: anemia con Hb ? 10,0 g/dl (basándose en el valor medio de 2 determinaciones basales, y sin que el paciente haya recibido una transfusión durante al menos 1 semana), con o sin dependencia de transfusiones de eritrocitos, confirmada durante un mínimo de 8 semanas antes del reclutamiento (por ?dependencia de transfusiones? se entiende haber recibido al menos 4 unidades de eritrocitos en el transcurso de las 8 semanas previas al momento basal).
?Fase 3: anemia con dependencia de transfusiones de eritrocitos, confirmada en el transcurso de las 8 semanas previas al reclutamiento (por ?dependencia de transfusiones? se entiende haber recibido al menos 4 unidades de eritrocitos en el transcurso de las 8 semanas previas a la fecha de reclutamiento).
[4]Presentar una categoría funcional de ? 2 en la Escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Véase el anexo 7.
[5]Haber interrumpido todos los tratamientos modificadores de la enfermedad para el SMD, incluidos los tratamientos en fase de investigación, 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de las transfusiones y los siguientes tratamientos complementarios:
?Los pacientes podrán recibir esteroides profilácticos (como prednisolona, metilprednisolona o dexametasona) para prevenir la aparición de reacciones a la transfusión.
?Se permite la administración de tratamiento de quelación del hierro, si este se hubiera iniciado antes del reclutamiento y los pacientes hubieran permanecido estables al menos durante 3 meses.
?Se permite la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) o de factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), si el paciente presenta fiebre neutropénica o infección neutropénica documentada.
?Los pacientes podrán haber recibido danazol o fármacos hipometiladores.
[6]Presentar una función hepática adecuada, esto es, una concentración de bilirrubina ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), y una concentración de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 2,5 x LSN.
[7]Presentar una función renal adecuada, esto es, una concentración sérica de creatinina ? 2,0 x LSN.
[8]Tener al menos 18 años de edad en el momento de la selección.
[9]Los hombres y mujeres con capacidad reproductora deben utilizar un método anticonceptivo aprobado (por ejemplo, dispositivo intrauterino [DIU], anticonceptivos orales o dispositivo de barrera) durante el tratamiento del estudio y los seis meses posteriores a la interrupción del mismo.
?Las mujeres en edad fértil deberán presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo (prueba de gonadotropina coriónica humana, subunidad beta), que deberá realizarse en el transcurso de los 7 días previos al tratamiento. En caso de que como método de barrera se utilicen preservativos, se deberá utilizar también un espermicida para evitar el embarazo. En caso de que en el transcurso del estudio una paciente se quede embarazada o sospeche que pueda estar embarazada, deberá comunicarlo inmediatamente al médico responsable.
[10]Haber proporcionado el consentimiento/asentimiento informado por escrito, previamente a la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.
[11]Ser capaz de ingerir comprimidos.
[12]Estar dispuesto y ser capaz de cumplir los procedimientos del protocolo (incluida la cumplimentación de los diarios y de las medidas de los resultados de salud).
[13]Presentar una concentración documentada de ferritina, folato y B12 por encima del límite inferior de la normalidad, de acuerdo con el criterio del centro de investigación.

CRITERIOS EXCLUSIÓN [14]Presentar enfermedad cardiovascular moderada o grave:
?Presencia de cardiopatía, incluidos haber sufrido un infarto de miocardio en el transcurso de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio, angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva de clase III/IV de acuerdo con la New York Heart Association o hipertensión sin controlar.
?Presentar alteraciones significativas documentadas en el ECG (que no respondan a los tratamientos médicos).
?Presentar alteraciones significativas de acuerdo con los resultados de la ECO con Doppler (por ejemplo, un defecto grave en la función de las válvulas cardiacas y/o una fracción de eyección del ventrículo izquierdo [VI] < 50% [basándose en el límite inferior de la normalidad del centro]). Para obtener información adicional, consúltese el protocolo sobre ECO que se incluye en este protocolo (anexo 9).
?Presentar enfermedades que puedan predisponer al desarrollo de aneurismas de la aorta ascendente o estrés aórtico (por ejemplo, antecedentes familiares de aneurismas, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide, indicios de daños en los grandes vasos del corazón, documentados mediante TC/RM con contraste).
[15]Antecedentes de LMA.
[16]Mujeres embarazadas o lactantes.
[17]Presentar un trastorno sistémico grave concomitante, entre otros, infección activa con el virus de la hepatitis B (resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B [+HBsAg]), con el virus de la hepatitis C (VHC) o con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
[18]Presentar una segunda neoplasia maligna primaria que, de acuerdo con el criterio del investigador y de Lilly, pueda interferir con la interpretación de los resultados.
[19]Antecedentes de otras neoplasias malignas. Podrán participar en este estudio los pacientes con carcinoma in situ de cualquier origen y los pacientes que anteriormente hayan experimentado otras neoplasias malignas, estén en remisión y presenten una baja probabilidad de recurrencia (como por ejemplo, carcinoma de células basales), de acuerdo con el criterio del médico de investigación clínica de Lilly (MIC). El MIC de Lilly deberá aprobar el reclutamiento de aquellos pacientes con neoplasias malignas previas y que estén en remisión, antes de que estos sean reclutados.
[20]No estar dispuesto o no poder participar en la parte del estudio en la que se llevará a cabo investigación aplicable, o no disponer de muestras adecuadas de tejido para participar en dicha parte. Los pacientes que no cuenten con una muestra adecuada de tejido no podrán participar en este estudio.
[21]Estar participando en la actualidad en un ensayo clínico en el que se administre un fármaco en fase de investigación o se haga un uso no recogido en ficha técnica de un fármaco o dispositivo (salvo el producto en investigación/el dispositivo que se utilice en este estudio), o estar participando en la actualidad en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es compatible con el estudio, desde un punto de vista científico o médico.
[22]Presentar hipotiroidismo sin tratar, de acuerdo con el criterio del investigador.
[23]Haber recibido FEE en el transcurso de los 28 días previos al reclutamiento.
[24]Estar recibiendo fármacos inmunodepresores (por ejemplo, ciclosporina) ?con la excepción de los corticosteroides que se administren para las transfusiones?.

VARIABLES PRINCIPALES Fase II
Distribución de la mayor mejoría hematológica, basada en criterios IWG 2006
Fase II
Comparar el % de pacientes que están libres de transfusión o tienen un incremento del Hb >=1.5g/dL mantenido durante al menos 8 semanas en las primeras 24 semanas.

VARIABLES SECUNDARIAS Estimar la respuesta en un mismo grupo de tratamiento (fase 2) y las diferencias entre los tratamientos (fase 3), utilizando parámetros de mejoría hematológica: frecuencia de respuestas o progresión para cada uno de los 3 linajes hematopoyéticos; tiempo transcurrido hasta la mayor mejoría hematológica y duración; variaciones en la necesidad de transfusiones de plaquetas y eritrocitos; variaciones en la fibrosis de la médula ósea; frecuencia con la que se producen respuestas de la médula ósea y respuestas citogenéticas; tasa de mejorías hematológicas en el 3º y en el 6º mes. Evaluar la seguridad y FC, cambios en los resultados notificados por los pacientes. Supervivencia sin progresión y supervivencia global a los 6 y 12 meses.

OBJETIVO PRINCIPAL Para la fase 2: estimar la distribución de la mayor mejoría hematológica (MH), basándose en los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG), en pacientes con SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio (de acuerdo con el Sistema Internacional Revisado de Puntuación Pronóstica [IPSS-R]), que reciban LY2157299 y el mejor tratamiento complementario. Ello incluye un amplio rango de respuestas (véanse los objetivos secundarios) y los resultados se considerarán para la fase 3.
Para la fase 3: comparar el porcentaje de pacientes con SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio (de acuerdo con el sistema IPSS-R), cuando reciben LY2157299 o placebo, en combinación con el mejor tratamiento complementario, que no hayan recibido trasfusiones o presenten una elevación de la concentración de hemoglobina (Hb) ? 1,5 g/dl, que se mantenga al menos durante 8 semanas, en el transcurso de las primeras 24 semanas de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO - Seguridad y tolerabilidad de LY2157299 en pac. con SMD
- Perfil FC de LY2157299 en pac. con SMD
- Respuesta en un solo grupo de tratamiento (fase 2) y diferencia entre los tratamientos (fase 3), según parámetros relativos a la mejoría hematológica (criterios del IWG):
o Frecuencia de respuesta o progresión (3 linajes hematopoyéticos)
o Tiempo transcurrido hasta la mayor mejoría hematológica y duración
o Variación en la necesidad de transfusiones (plaquetas y eritrocitos) y en hemograma
o Variación en fibrosis de médula ósea
o Frecuencia de respuestas en médula ósea y citogenéticas
o Duración de mejoría hematológica tras interrupción del tratamiento
o Tasa de mejorías hematológicas (3º y 6º ciclo)
o Resultados notificados por los pacientes (RNP) (fatiga y el estado de la salud) con BFI (fases 2 y 3) y EQ 5D 5L (fase 3)
o Utilización de recursos (hospitalizaciones y consultas a Urgencias)
o Supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia global a los 6 y 12 meses.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase II
dia del comienzo del tratamiento del estudio hasta la discontinuacion por cualquier causa
Fase III
Desde el dia de la randomizacion hasta 24 semanas de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Mejoría hematológica-desde el inicio hasta la progresión de la enfermedad, seguridad, resultados notificados por los pacientes-desde el inicio del tratamiento hasta la discontinuación del estudio, FC del ciclo 1 hasta el final del tratamiento, SSP- desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad documentada o el fallecimiento por cualquier causa.

JUSTIFICACION LY2157299 ha mostrado eficacia in vitro en la formación de células sanguíneas en los síndromes mielodisplásicos, al igual que en modelos animales y en modelos celulares humanos, con la posterior reducción de la anemia observada. Estos datos sugieren que LY2157299 puede inducir una mejoría hematológica en pacientes con SMD, con una posible mejoría de los síntomas clínicos.
El bajo perfil de toxicidad recogido en los ensayos clínicos previos es importante en pacientes que se encuentran en una fase temprana de la enfermedad, como los que se reclutarán en este ensayo, quienes se espera que presenten una menor sintomatología relacionada con la enfermedad.
El presente estudio evaluará la hipótesis de si en el SMD el fármaco tiene un beneficio clínico, de acuerdo con la necesidad de transfusiones, así con las respuestas del funcionamiento de la médula ósea.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 140.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 27/01/2014. FECHA DICTAMEN 16/04/2014. FECHA INICIO PREVISTA 11/03/2014. FECHA INICIO REAL 05/03/2014. FECHA FIN ESPAÑA 28/04/2016. FECHA FIN GLOBAL 24/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/10/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas/Madrid. PERSONA DE CONTACTO Eli Lilly and Company - Clinical Trial Information. TELÉFONO 34 91 6635354. FAX 34 91 6633481. FINANCIADOR Lilly S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/06/2016.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/06/2016.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LY2157299 monohydrate. CÓDIGO LY2157299 monohydrate. DETALLE 6 treatment cycles (approx. 6months) in the absence of disease progression/toxicity. If the physician considers that patient is benefiting from treatment, then it may be continued until disease progression/unacceptable toxicity occur. PRINCIPIOS ACTIVOS LY2157299. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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