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Estudio en fase III, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de grupos paralelos y flexible con ampliación abierta para evaluar la eficacia y la seguridad de macitentán 75 mg en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable o persistente/recurrente. Macitentán en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable o persistente/recurrente (MACiTEPH).

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-004131-24.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase III para evaluar si macitentán 75 mg es un tratamiento seguro y efectivo para pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable o persistente/recurrente.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de grupos paralelos y flexible con ampliación abierta para evaluar la eficacia y la seguridad de macitentán 75 mg en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable o persistente/recurrente.

Macitentán en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable o persistente/recurrente (MACiTEPH).

INDICACIÓN PÚBLICA HPTEC es un tipo raro de HP, una condición en la cual la presión en los vasos sanguíneos que van a los pulmones (arterias pulmonares) es más alta de lo normal debido al flujo sanguíneo restringido.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN ¿ Varón o mujer ¿18 y ¿80 años de edad.
¿ HPTEC (grupo 4 de la OMS) que cumple uno de los siguientes criterios:
a. Inoperable debido a que la localización de la obstrucción es quirúrgicamente inaccesible (es decir, enfermedad distal) según lo confirmado por el comité de adjudicación (CA) y diagnosticada con base en:
¿ Al menos 2 de las siguientes evaluaciones en los 14 meses anteriores a la aleatorización: Gammagrafía de ventilación/perfusión (GVP), angiografía pulmonar (AP), angiografía pulmonar por tomografía computarizada (APTC), angiografía por resonancia magnética (ARM).
-CCD al menos 12 semanas después de la anticoagulación completaa que muestra lo siguiente (en la selección o en el periodo de 24 semanas antes de la aleatorización): -PAPm >20 mmHg Presión en cuña de la arteria pulmonar (PCAP) ¿15 mmHg o, si no está disponible o no es fiable, una presión diastólica final del ventrículo izquierdo (PDFVI) ¿15 mmHg - RVP en reposo 240 dyn-s/cm5
b HPTEC persistente/recurrente después de una APB y considerada inoperable debido a que la localización de la obstrucción es inaccesible quirúrgicamente (es decir, enfermedad distal) según lo confirmado por el CA, diagnosticada con base en:
¿ Al menos una de las siguientes evaluaciones realizadas después de la última APB en el periodo de 14 meses previo a la aleatorización: GVP, AP, APTC o ARM
¿ CCD al menos 12 semanas después de la APB y la anticoagulación completaa que muestra lo siguiente (en la selección o en el periodo de 24 semanas antes de la aleatorización): -PAPm >20 mmHg -PCAP ¿15 mmHg o, si no está disponible o no es fiable, una PDFVI ¿15 mmHg
-RVP 240 dyn-s/cm5
c. HPTEC persistente/recurrente después de una EAP (incluida EAP seguida de APB), diagnosticada con base en:
¿ Al menos una de las siguientes evaluaciones realizadas después de la EAP (y la última APB después de la EAP, si procede) en el periodo de 14 meses previo a la aleatorización: GVP, AP, APTC o ARM
¿ CCD realizado al menos 12 semanas después de la EAP (o la última APB, si procede) y la anticoagulación completaa que muestra lo siguiente (en la selección o en el periodo de 24 semanas antes de la aleatorización):-PAPm >20 mmHg -PCAP ¿15 mmHg o, si no está disponible o no es fiable, una PDFVI ¿15 mmHg -RVP 240 dyn-s/cm5
¿ DM6M ¿100 m Y ¿450 m, documentada por una elegibilidad y una PM6M de referencia. La DM6M de referencia no debe diferir en más del 15 % de la prueba de elegibilidad.
¿ CF de la OMS ¿II.

CRITERIOS EXCLUSIÓN ¿ Embolia pulmonar aguda en los 6 meses anteriores a la fase de selección o durante dicha fase.
¿ APB programada (durante el periodo doble ciego del estudio).
¿ Enfermedad pulmonar obstructiva y restrictiva significativa
¿ Afecciones agudas o crónicas (distintas de la disnea) que limitan la capacidad de cumplir con los requisitos del estudio, en particular con la PM6M (p. ej., claudicación intermitente).
¿ Arteriopatía coronaria sintomática que requiere intervención (p. ej., intervención coronaria percutánea, cirugía de bypass de la arteria coronaria) en los 3 meses anteriores a la fase de selección o durante dicha fase o prevista durante el periodo DC del estudio
¿ Insuficiencia cardíaca descompensada no supervisada estrechamente
¿ Arritmias cardíacas potencialmente mortales conocidas y documentadas.
¿ Infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores a la fase de selección o durante dicha fase.
¿ Acontecimientos cerebrovasculares (incluido ataque isquémico transitorio) en los 3 meses anteriores a la fase de selección o durante dicha fase.
¿ Conocimiento o sospecha de enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP).
¿ Administración de ARE, prostaciclinas/análogos de prostaciclina por vía intravenosa, inhalada o subcutánea, o tratamiento en investigación en los 90 días previos a la aleatorización.
¿ Administración de riociguat en los 90 días previos a la aleatorización (si su uso como medicamento de base está permitido según los datos farmacocinéticos de IF durante la realización del estudio, este criterio de exclusión ya no se aplicará
¿ Cambio en la dosis o inicio del uso de inhibidores de FDE-5, prostaciclinas/análogos de prostaciclina por vía oral, agonistas del receptor de prostaciclina (o riociguat, si su uso se permite durante el estudio) en los 90 días previos a la aleatorización, o previsto durante el periodo DC de 52 semanas.
¿ Hipotensión, es decir, presión arterial sistólica (PAS) <90 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) <50 mmHg en la selección.
¿ Disfunción renal grave con una tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula del grupo Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) en la selección.
¿ Insuficiencia hepática de moderada a grave conocida, definida como clasificación B o C de Child-Pugh, según los registros que confirman la historia clínica documentada.
¿ Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) en suero ¿1,5 ¿¿el límite superior de la normalidad (LSN) en la selección
¿ Hemoglobina ¿100 g/l (<10 g/dl) en la selección.

VARIABLES PRINCIPALES Cambio desde el momento de referencia hasta la semana 28 en la capacidad para hacer ejercicio (distancia de marcha de 6 minutos [DM6M], medida por la prueba de marcha de 6 minutos [PM6M]).

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ El Comité de acontecimientos clínicos (CAC) confirmó empeoramiento clínico hasta la semana 52.
¿ Mejora de la CF de la OMS desde el momento de referencia hasta la semana 28.
¿ Cambio desde el momento de referencia hasta la semana 28 en:
¿ Hipertensión arterial pulmonar: síntomas e impacto (PAH-SYMPACT®)
- Puntuación del dominio de síntomas cardiopulmonares
- Puntuación del dominio de síntomas cardiovasculares
¿ Puntuación de utilidad del cuestionario europeo sobre calidad de vida de 5 niveles y 5 dimensiones (EQ-5D-5L©).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el efecto de macitentán 75 mg en comparación con el placebo en la capacidad para hacer ejercicio en la semana 28 en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar el efecto de macitentán 75 mg en comparación con el placebo en el tiempo hasta el empeoramiento clínico hasta la semana 52.
¿ Evaluar el efecto de macitentán 75 mg en comparación con el placebo en la CF de la OMS en la semana 28
¿Evaluar el efecto de macitentán 75 mg en comparación con el placebo en la calidad de vida en la semana 28
¿ Evaluar el efecto de macitentán 75 mg en la actividad física diaria.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde la visita basal a la semana 28.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 28 y semana 52.

JUSTIFICACION La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) es una de las principales causas de hipertensión pulmonar grave (HP), clasificada dentro del grupo 4 de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Es una enfermedad vascular pulmonar progresiva y poco frecuente que, si no se trata, conduce a un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar (RVP) y, finalmente, a la falla del ventrículo derecho y la muerte. Los hallazgos histopatológicos, como la disfunción de las células endoteliales y la remodelación arterial pulmonar distal, se comparten entre la HAP y la HPTEC, y las terapias específicas para la HP (es decir, riociguat) han demostrado eficacia en la HPTEC inoperable y persistente / recurrente. El antagonista del receptor de endotelina macitentan ofrece un modo de acción diferente y aborda una importante necesidad médica no satisfecha con una opción de tratamiento alternativa en esta indicación. Este estudio evaluará el efecto de macitentan 75 mg sobre la capacidad de ejercicio y se espera que confirme el papel de macitentan como primera línea, así como el tratamiento complementario para HPTEC. El estudio comprende un período de selección (al menos 14 días y hasta un máximo de 60 días), un período de tratamiento doble ciego de 52 semanas (que incluye una fase de aumento de dosis de 8 semanas), un período de ampliación abierto (que comienza en la semana 52 y finalizará 104 semanas después de que el último participante haya completado el período de tratamiento doble ciego) y un período de seguimiento de seguridad de 30 días. Los participantes que suspendan la intervención del estudio doble ciego serán seguidos hasta la semana 52 en un período de observación posterior al tratamiento.
La duración total del estudio es de aproximadamente 6 años.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 230.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 05/06/2020. FECHA DICTAMEN 21/04/2020. FECHA INICIO PREVISTA 15/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ACTELION Pharmaceuticals Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Gewerbestrasse 16 4123 Allschwil. PERSONA DE CONTACTO Janssen-Cilag, S.A - Global Clinical Operations. TELÉFONO +34 91 7228696. FAX +34 91 7228624. FINANCIADOR Actelion Pharmaceuticals Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 05/06/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 05/06/2020.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO. LOCALIDAD CENTRO Toledo. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 05/06/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID. LOCALIDAD CENTRO Valladolid. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 05/06/2020.

CENTRO 5: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 05/06/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: MACITENTAN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Opsumit®. NOMBRE CIENTÍFICO Macitentan tablets. CÓDIGO JNJ-67896062 / ACT-064992. DETALLE 4 weeks during the uptitration in the double-blind period
4 weeks during the double-dummy up-titration in the OL extension period (for explacebo patients only). PRINCIPIOS ACTIVOS MACITENTAN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC C02KX04 - MACITENTAN.

MEDICAMENTO 2: MACITENTAN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Macitentan tablets. CÓDIGO JNJ-67896062 / ACT-064992. DETALLE 44 weeks during the maintenance phase of the double-blind period
From OL Day 1 to EOLT for ex-macitentan patients, and from Week 8 to EOLT for explacebo patients. PRINCIPIOS ACTIVOS MACITENTAN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: MACITENTAN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Macitentan tablets. CÓDIGO JNJ-67896062 / ACT-064992. DETALLE 4 weeks during the uptitration in the double-blind period
4 weeks during the double-dummy up-titration in the OL extension period (for explacebo patients only). PRINCIPIOS ACTIVOS MACITENTAN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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