Estudio en fase III para comparar la administración de pomalidomida y dexametasona con o sin daratumumab en pacientes con mieloma múltiple recurrente o resistente que han recibido al menos una línea de tratamiento previo con lenalidomida y con inhibidor del proteasoma: El estudio APOLLO.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001618-27.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase III para comparar la administración de pomalidomida y dexametasona con o sin daratumumab en pacientes con mieloma múltiple recurrente o resistente que han recibido al menos una línea de tratamiento previo con lenalidomida y con inhibidor del proteasoma: El estudio APOLLO.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III para comparar la administración de pomalidomida y dexametasona con o sin daratumumab en pacientes con mieloma múltiple recurrente o resistente que han recibido al menos una línea de tratamiento previo con lenalidomida y con inhibidor del proteasoma: El estudio APOLLO.

INDICACIÓN PÚBLICA Mieloma múltiple.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma múltiple resistente o recurrente.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombres y mujeres mayores de 18 años.
2. Firmar la hoja de consentimiento informado (CI) antes de llevar a cabo ningún procedimiento relacionado con el estudio.
3. Los pacientes deben presentar mieloma múltiple (MM) medible como se define en los siguientes criterios:
-Mieloma múltiple IgG: Concentración sérica de la paraproteína monoclonal (Proteína M) ¿1,0 g/dl o concentración de la proteína M en orina ¿200 mg/24 horas, o
-Mieloma múltiple IgA, IgD, IgE, IgM: Concentración sérica de la proteína M ¿0,5 g/dl o concentración de la proteína M en orina ¿200 mg/24 horas; o
- Mieloma múltiple de cadenas ligeras, en pacientes con enfermedad no medible en suero ni orina: Concentración de cadenas ligeras libres (CLL) de inmunoglobulina en suero ¿10 mg/dl y cociente anómalo de CLL kappa y lambda en suero.
4. Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo para el mieloma que incluyera pautas con inhibidores del proteasoma (IP) y tratamiento con lenalidomida. El paciente debe haber respondido al tratamiento previo, es decir, RP o mejor.
5. Los pacientes deben presentar pruebas documentadas de progresión de la enfermedad (PE) tal como se define en los criterios actualizados del IMWG durante o después del último tratamiento.
6. Los pacientes que recibieron solo una línea de tratamiento previo deben demostrar PE durante o en los 60 días posteriores a finalizar el tratamiento con lenalidomida, es decir, resistencia a la lenalidomida.
7. Puntuación del estado funcional de la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ¿ 2.
8. Voluntad y capacidad de participar en los procedimientos del estudio;
9. Para los sujetos que experimentan toxicidades resultantes de una terapia anterior, las toxicidades deben resolverse o estabilizarse a ¿ Grado 1;
10. Cualquiera de los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio durante la selección:
a) Recuento absoluto de neutrófilos ¿ 1,0 × 10^9 / L;
b) Nivel de hemoglobina ¿7,5 g / dL (¿ 5 mmol / L);
c) Recuento de plaquetas ¿ 75 × 10^9 / L en sujetos en los que <50% de las células nucleadas de médula ósea son células plasmáticas y recuento de plaquetas ¿ 50 x 10^9 / L en sujetos en los que ¿ 50% de células nucleadas de médula ósea son células plasmáticas;
d) nivel de alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN);
e) Nivel de aspartato aminotransferasa (AST) ¿2,5 x LSN;
f) Nivel total de bilirrubina ¿1,5 x ULN, (excepto para el síndrome de Gilbert: bilirrubina directa ¿1,5 x ULN);
g) Depuración de creatinina ¿ 30 ml / min (Apéndice 6);
h) Calcio sérico corregido para la albúmina ¿ 14,0 mg / dL (¿ 3,5 mmol / L), o calcio ionizado libre ¿ 6,5 mg / dL (¿ 1,6 mmol / L);
11. Estado reproductivo:
a) Las mujeres en edad fértil deben presentar 2 pruebas negativas de embarazo en suero y en orina, una 10-14 días antes de iniciar el tratamiento con los fármacos del estudio y otra 24 horas antes de iniciar el tratamiento del estudio. Las mujeres no están en estado reproductivo si han estado en la menopausia natural durante al menos 24 meses consecutivos, o han tenido una histerectomía y / o ooforectomía bilateral;
b) Tampoco pueden estar en periodo de lactancia.
c) Las mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones de métodos anticonceptivos durante las 4 semanas anteriores a iniciar el tratamiento con los fármacos del estudio, durante todo el periodo de tratamiento del estudio y durante un total de 3 meses después de finalizar el tratamiento con daratumumab.
d) Los hombres sexualmente activos deben usar siempre preservativos de látex o sintéticos durante las relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, incluso si se han sometido a una vasectomía. También deben aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos durante 4 semanas antes del comienzo del tratamiento del estudio, durante la duración del tratamiento del estudio y durante un total de 3 meses después de la finalización del tratamiento;
e) Los hombres no deben donar esperma hasta 90 días después del tratamiento;
f) Las mujeres no deben donar óvulos hasta 90 días después del tratamiento;
g) Los hombres azoospérmicos y las mujeres en edad fértil que no son heterosexualmente activos están exentos de los requerimientos de anticonceptivos. Sin embargo, las mujeres en edad fértil todavía se someterán a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.
Los métodos anticonceptivos altamente eficaces tienen una tasa de fracaso <1% cuando se usan de forma consistente y correcta. Los sujetos deben acordar el uso de 2 métodos anticonceptivos, con 1 método altamente eficaz y el otro método eficaz.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo con cualquier anticuerpo monoclonal anti-CD38;
2. Exposición previa a la pomalidomida;
3. El sujeto ha recibido tratamiento antimieloma dentro de las 2 semanas o 5 semividas farmacocinéticas del tratamiento, lo que sea más largo, antes de la fecha de la randomización. La única excepción es el uso de emergencia de un curso corto de corticosteroides (equivalente a dexametasona 40 mg / día durante un máximo de 4 días) para tratamiento paliativo antes del Ciclo 1, Día 1 (C1D1);
4. Anterior trasplante de células madre alogénicas; o trasplante autólogo de células madre (ASCT) dentro de 12 semanas antes de C1D1;
5. Antecedentes de malignidad (con excepción de MM) dentro de los 3 años anteriores a la fecha de la asignación al azar (las excepciones son carcinomas escamosos y basocelulares de la piel, carcinoma in situ del cuello del útero o mama u otra lesión no invasiva que, según la opinión del investigador, en concordancia con el monitor médico del promotor, se considera curado con un riesgo mínimo de recurrencia dentro de los 3 años);
6. Signos clínicos de compromiso meníngeo de MM;
7. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50% de la normal prevista. Tenga en cuenta que la prueba de FEV1 es necesaria para los sujetos sospechosos de tener EPOC y los sujetos deben ser excluidos si FEV1 <50% de lo previsto normal. (Apéndice 4);
8. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, incluyendo:
A) Infarto de miocardio dentro de los 6 meses, o condición inestable o incontrolada (por ejemplo, Angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, clase III-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York);
B) Arritmia cardíaca (Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos [CTCAE] Grado 3 o superior) o electrocardiograma clínicamente significativo (anomalías ECG;
C) Electrocardiograma que muestra un intervalo QT basal como QTc corregido> 470 mseg;
9. Hepatitis activa conocida A, B o C;
10. Infección conocida del VIH;
11. Enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de pomalidomida;
12. El sujeto tiene leucemia de células plasmáticas (> 2,0 × 109 / L de células plasmáticas circulantes por diferencial estándar) o macroglobulinemia de Waldenström o síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel) o amiloidosis;
13. Cualquier condición o enfermedad médica o psiquiátrica concurrente (por ejemplo, infección sistémica activa, diabetes no controlada, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda) que pueda interferir con los procedimientos o resultados del estudio o que, a juicio del investigador, podrían representar un riesgo para participar en este estudio;
14. En curso ¿ Neuropatía periférica de grado 2;
15. El sujeto tuvo erupción cutánea ¿ de grado 3 durante la terapia anterior;
16. El sujeto ha sido sometido a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas antes de la randomización, o no se ha recuperado completamente de una cirugía anterior o se ha planificado la cirugía durante el tiempo en que se espera que el sujeto participe en el estudio o dentro de las dos semanas después de la última dosis administrada del fármaco del estudio. Nota: pueden participar los sujetos con procedimientos quirúrgicos planificados que se lleven a cabo bajo anestesia local. La cifoplastia o la vertebroplastia no se consideran cirugía mayor;
17. Mujeres embarazadas o lactantes.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de este estudio es SSP (Supervivencia sin progresión).

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios:
- Tasa de respuesta global;
- Respuesta parcial muy buena o mejor;
- RC o mejor;
- Tasa de negatividad de EMR;
- Tiempo hasta la respuesta;
- Duración de la respuesta;
- Tiempo hasta el siguiente tratamiento;
- Supervivencia global;
- Seguridad (efectos adversos);
- Puntuaciones de la escala y las dimensiones de EORTC QLQ-C30 (estado de salud global, función física, función emocional, fatiga, dolor) y EORTC QLQ-MY20 (síntomas de la enfermedad, efectos secundarios del tratamiento);
- Valores de utilidad de los estados de salud del EQ-5D-5L;
- Efectos inmunomoduladores de daratumumab en los linfocitos T;
- Concentraciones farmacocinéticas de daratumumab;
- Inmunogenia de daratumumab.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio es comparar la supervivencia sin progresión (SSP) entre los grupos de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son los siguientes:
Comparar la tasa de respuesta global (TRG) entre los grupos de tratamiento; Comparar la duración de la respuesta (DR) entre los grupos de tratamiento; Comparar el tiempo hasta el siguiente tratamiento entre los grupos de tratamiento; Comparar la supervivencia global (SG) entre los grupos de tratamiento; Evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento combinado en fase de investigación; Evaluar la amplitud de respuesta mediante el análisis de la tasa de enfermedad mínima residual (EMR) para los pacientes con respuesta completa (RC) y para pacientes con presunta RC (pRC); Comparar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y la utilidad de los estados de salud entre los grupos de tratamiento; Evaluar los efectos inmunomoduladores de daratumumab en los linfocitos T; Evaluar la farmacocinética y la inmunogenia de daratumumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante toda la duración del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante toda la duración del estudio.

JUSTIFICACION Las combinaciones sinérgicas que tienen como diana diversos mecanismos para superar la resistencia a fármacos necesitan ser examinadas para comprobar el potencial completo de daratumumab. Con este fin, el daratumumab está siendo investigado como parte de los regímenes de quimioterapia con múltiples fármacos. La citotoxicidad inducida por el anticuerpo anti-CD38, junto con los efectos inmunomoduladores de la pomalidomida, podría representar una terapia combinada antimieloma importante y eficaz.
Los estudios clínicos han demostrado la eficacia y la seguridad de la combinación de daratumumab con bortezomib y con lenalidomida. Aparte de las reacciones adversas de la infusión del daratumumab, que pueden ser minimizadas con medicación previa, los eventos adversos en estos estudios fueron similares a los informados en los estudios de bortezomib o lenalidomida solo. Dado que la lenalidomida y la pomalidomida están en la misma clase de fármacos y tienen un perfil farmacocinético y de seguridad similares, la adición de daratumumab a pomalidomida debería dar lugar a un perfil de seguridad similar al de la combinación lenalidomida - daratumumab.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 302.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 01/08/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 31/07/2017. FECHA DICTAMEN 22/06/2017. FECHA INICIO PREVISTA 05/06/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR European Myeloma Network (EMN). DOMICILIO PROMOTOR s-Gravendijkwal 230 3015 CE Rotterdam. PERSONA DE CONTACTO Health Data Specialists Ireland LIMITED - Health Data Specialists Ireland. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Janssen Research & Development, LLC. PAIS Holanda.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 2: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 3: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 5: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Pomalidomide

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Imnovid. NOMBRE CIENTÍFICO pomalidomide. CÓDIGO pomalidomide. DETALLE Subjects will receive treatment until disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Pomalidomide. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: DARATUMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN DARZALEX. NOMBRE CIENTÍFICO daratumumab. CÓDIGO daratumumab. DETALLE Subjects will receive treatment until disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS DARATUMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.