Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico e internacional que evalúa en grupos paralelos la eficacia y seguridad de 2 dosis de PTX3003 en pacientes con syndrome de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1A tratados durante 15 meses.

Fecha: 2015-12. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002378-19.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico e internacional que evalúa en grupos paralelos la eficacia y seguridad de 2 dosis de PTX3003 en pacientes con syndrome de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1A tratados durante 15 meses.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico e internacional que evalúa en grupos paralelos la eficacia y seguridad de 2 dosis de PTX3003 en pacientes con syndrome de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1A tratados durante 15 meses.

INDICACIÓN PÚBLICA Síndrome de Charcot-Marie-Tooth.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Hombre o mujer, de 16 a 65 años de edad.
2.Paciente con diagnóstico genético demostrado de CMT1A.
3.Intensidad leve a moderada evaluada según CMTNS-v2 con una puntuación >2 y ?18.
4.Debilidad muscular en al menos la dorsioflexión del pie (evaluación clínica).
5.Conducción nerviosa motora del nervio cubital de al menos 15 m/s.
6.Proporciona el consentimiento informado por escrito firmado para participar en el estudio, y está dispuesto y puede cumplir con todos los procedimientos del estudio y las visitas programadas.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Cualquier otra causa asociada de la neuropatía periférica como la diabetes.
2.Pacientes con otra enfermedad neurológica significativa o una enfermedad sistémica mayor concomitante.
3.Antecedentes clínicamente significativos de una enfermedad médica inestable desde los últimos 30 días (angina de pecho inestable, cáncer ...) que pueden comprometer la participación en el estudio.
4.Enfermedad hematológica significativa, hepatitis o insuficiencia hepática, insuficiencia renal.
5.Cirugía en extremidades en los seis meses anteriores a la aleatorización o programada antes de la finalización del ensayo.
6.Anomalías clínicamente significativas en la evaluación de laboratorio, evaluación física, electrocardiograma (ECG), previas al estudio.
7.ASAT/ALAT elevada (> 3 x LSN) y niveles elevados de creatinina sérica (> 1,25 x LSN).
8.Antecedentes de alcoholismo o drogadicción reciente o incumplimiento terapéutico o de otros protocolos experimentales;
9.Pacientes que están recibiendo tratamientos concomitantes no autorizados, entre otros, baclofeno, naltrexona, sorbitol (forma farmacéutica), opioides, levotiroxina y fármacos potencialmente neurotóxicos como amiodarona, cloroquina, medicamentos oncológicos propensos a inducir una neuropatía periférica; (en el anexo 1 se incluye una lista). Podrán incluirse los pacientes que puedan/estén de acuerdo en dejar de tomar estos medicamentos 4 semanas antes de la aleatorización y a lo largo de todo el estudio.
10.Mujer con capacidad de procrear (salvo pacientes que utilicen medidas anticonceptivas adecuadas), que estén embarazadas o en período de lactancia materna.
11.Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes individuales de PXT3003.
12.Porfiria, pues se trata de una contraindicación para baclofeno, y también puede inducir neuropatía.
13.Se sospecha la imposibilidad de completar el seguimiento del estudio (trabajadores extranjeros, visitantes transitorios, turistas u otras personas para quienes no sea posible asegurar la continuidad con la evaluación de seguimiento).
14.Capacidad mental limitada o enfermedad psiquiátrica que impide al sujeto poder dar su consentimiento informado por escrito o cumplir los procedimientos de evaluación.
15.Pacientes que han participado en otro ensayo con fármaco(s) en investigación en los últimos 30 días.
16.Si hay un paciente de la misma familia, que habite en el mismo domicilio, ya incluido en este estudio, no será posible incluir a otro paciente de la misma familia para evitar cualquier confusión con las unidades terapéuticas, pues podría existir el riesgo de inversión de los tratamientos enmascarados lo que comprometería la interpretación de los resultados del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Mejora de la discapacidad medida según la puntuación de la Escala global de limitaciones por neuropatía (Overall Neuropathy Limitation Scale, ONLS).

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios de eficacia:
-Índice de respuesta al tratamiento con PXT3003 definido como pacientes que presentan una mejora en la puntuación ONLS al final del tratamiento.
-El efecto de las dosis estudiadas de PXT3003, en los siguientes criterios de valoración:
*Puntuaciones ONLS en los subelementos de brazos y piernas.
*Puntuación sobre la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth, versión 2 (CMTNS-v2), incluidos sus subelementos.
*Prueba de destreza manual de nueve hoyos y clavijas (Nine-hole Peg Test, 9-HPT) realizada con la mano no dominante.
*Prueba muscular cuantificada (Quantified Muscular Testing, QMT) por dinamometría de la fuerza de la mano y dorsiflexión del pie (media de ambos lados).
*Tiempo para caminar 10 metros.
*Parámetros electrofisiológicos que evalúan las respuestas sensitivas y motoras de los nervios cubital y radial (lado no dominante), que incluyen:
o Potencial compuesto de acción muscular (Compound Muscle Action Potentia, CMAP) en el nervio cubital
oPotencial de acción de nervio sensitivo (SNAP) en el nervio radial
oVelocidad de conducción nerviosa (VCN)
*Calidad de vida medida según:
oEscala de calidad de vida relacionada con la salud de 5 dimensiones EuroQol (EQ-5D).
oEscala visual analógica (EVA) en la autoevaluación del trastorno principal individualizado en las actividades diarias definidas al inicio del estudio con el paciente.

Criterios de valoración secundarios de seguridad:
La seguridad y tolerabilidad de PXT3003 se compararán frente a un placebo en los siguientes parámetros:
-La incidencia de todos los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET) que se evaluarán por tipo/naturaleza, intensidad, gravedad, duración, relación con el fármaco del estudio y desenlace.
-Incidencia de AAET relacionados (incluidos AAET posible y probablemente relacionados) de una intensidad moderada o alta.
-Incidencia de AA que conduce a la suspensión del fármaco del estudio.
-Incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG).
-Cambio en el examen físico, constantes vitales (presión arterial y frecuencia cardíaca), ECG de 12 derivaciones y datos de laboratorio (hematología y bioquímica sanguínea).

Criterios de valoración exploratorios adicionales:
-Se obtendrán las concentraciones plasmáticas de baclofeno, naltrexona y 6ß-naltrexol en la visita inicial de referencia, a los 6 meses, 12 meses y 15 meses (muestras de FC en su nivel mínimo y máximo).
-Biomarcadores sanguíneos: se obtendrán muestras de sangre para determinación de biomarcadores y los tubos se conservarán a -80 °C
oEn la fase II, Pharnext identificó posibles biomarcadores sanguíneos que se deben confirmar en esta fase III: triptófano, alanina, serotonina, T4, colesterol libre. Podrían evaluarse otros marcadores para los estudios de cuantificación, y así identificarse posteriormente después de la realización de este ensayo clínico.
oAsimismo pueden realizarse estudios de expresión génica (micromatrices y RCP) con el objetivo de identificar los genes que podrían cambiar en respuesta al tratamiento con PXT3003, que pudiera conferirles la propiedad de ser candidatos farmacodinámicos.
oLa secuenciación del ADN para progresar en el conocimiento que tiene la comunidad científica en general de la enfermedad CMT1A para fines de investigación.
-Se realizará una biopsia de piel (subestudio complementario opcional) para estudios de biología molecular (fijación para la preservación del ARN durante 24 horas y después conservación a una temperatura de -80 ° C hasta su recogida). Pharnext realizará el análisis de ARN.
-Medición por RM del índice de músculo/grasa en la pantorrilla (subestudio complementario opcional), mediante la cuantificación por RM de la atrofia de los músculos de las extremidades inferiores y de la infiltración grasa en músculo, con lectura centralizada.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de PXT3003 en comparación con un placebo en la discapacidad medida según la escala global de limitaciones por neuropatia (ONLS, por sus siglas en inglés) en pacientes con CMT1A tratados durante 15 meses.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la eficacia de PXT3003 en comparación con un placebo en las pruebas clínicas y funcionales, los parámetros electrofisiológicos y las mediciones de la calidad de vida.
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de PXT3003 en comparación con un placebo.
-Evaluar las concentraciones plasmáticas de los componentes de PXT3003 (máxima y mínima) cuando se administra con 2 dosis diferentes.
-Evaluar el cambio de los posibles biomarcadores sanguíneos a lo largo del tiempo.
-Evaluar los cambios moleculares en la biopsia de piel, cuando este procedimiento sea posible (subestudio complementario).
-Explorar los nuevos posibles biomarcadores en imágenes por RMN de pantorrilla, cuando este procedimiento sea posible (subestudio complementario).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Inicio (V1): 12 y 15 meses de tratamiento (V5 y V6).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Inicio; tras 6 meses de tratamiento (V3); ttras 12 meses de tratamiento (V5); tras 15 meses de tratamiento (V6).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 300.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/12/2015. FECHA DICTAMEN 03/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 29/12/2015. FECHA INICIO REAL 28/06/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/09/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR PHARNEXT. DOMICILIO PROMOTOR 11 rue des peupliers 92130 Issy les Moulineaux. PERSONA DE CONTACTO SynteractHCR Ibérica S.L. - Maria Gómez. TELÉFONO +34 93 2266964. FAX +34 93 2265833. FINANCIADOR Pharnext. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: D-SORBITOL , NALTREXONE HYDROCHLORIDE , RS-BACLOFEN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO PXT3003 dose 2. DETALLE 15 months. PRINCIPIOS ACTIVOS D-SORBITOL , NALTREXONE HYDROCHLORIDE , RS-BACLOFEN. FORMA FARMACÉUTICA Solución oral. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: D-SORBITOL , NALTREXONE HYDROCHLORIDE , RS-BACLOFEN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO PXT3003 dose 1. DETALLE 15 months. PRINCIPIOS ACTIVOS D-SORBITOL , NALTREXONE HYDROCHLORIDE , RS-BACLOFEN. FORMA FARMACÉUTICA Solución oral. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.