¿Estudio cruzado en fase III, abierto, prospectivo, aleatorizado, controlado, multicéntrico y de 2 periodos con la continuación de un solo grupo para evaluar la seguridad y la eficacia de BAX 930 (rADAMTS13) en el tratamiento profiláctico y a demanda de sujetos con púrpura trombocitopénica trombótica congénita grave (PTTc, síndrome de Upshaw-Schulman [SUS], púrpura trombocitopénica trombótica hereditaria [PTTh])¿.

Fecha: 2017-11. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000858-18.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase III, aleatorizado, controlado de púrpura trombocitopénica trombótica congénita con BAX 930.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ¿Estudio cruzado en fase III, abierto, prospectivo, aleatorizado, controlado, multicéntrico y de 2 periodos con la continuación de un solo grupo para evaluar la seguridad y la eficacia de BAX 930 (rADAMTS13) en el tratamiento profiláctico y a demanda de sujetos con púrpura trombocitopénica trombótica congénita grave (PTTc, síndrome de Upshaw-Schulman [SUS], púrpura trombocitopénica trombótica hereditaria [PTTh])¿.

INDICACIÓN PÚBLICA Púrpura trombocitopénica trombótica congénita grave.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Púrpura trombocitopénica trombótica congénita grave (PTTc, Síndrome Upshaw-Schulman, púrpura trombocitopénica trombótica hereditaria [PTTh]).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Sujetos o representantes legalmente autorizados que han proporcionado un formulario de consentimiento informado firmado (¿18 años de edad) o un formulario de asentimiento (firmado por el representante legal si el sujeto tiene <18 años de edad).
2.Sujetos que tienen entre 0 y 70 años de edad, inclusive, en el momento de la selección. (Los sujetos de <18 años de edad se inscribirán solo después de que se hayan completado 10 exposiciones con BAX 930 en al menos 5 sujetos mayores de 18 años de edad y cuyos resultados hayan sido revisados por el CVD).
3.Sujetos que presentan un diagnóstico documentado de una deficiencia hereditaria grave de ADAMTS13, definida como:
¿confirmación por una prueba genética molecular, documentada en los antecedentes médicos o en la selección del sujeto, y
¿actividad de ADAMTS13 <10 % medida por la prueba FRET-FVW73, documentada en los antecedentes médicos o en la selección del sujeto (los sujetos que reciban en ese momento un tratamiento profiláctico del tratamiento estándar de atenciónpueden sobrepasar la actividad de ADAMTS13 en un 10 % durante la selección).
Nota: Los sujetos que reciban en ese momento un tratamiento profiláctico se seleccionarán inmediatamente antes de su infusión profiláctica habitual.
4.Sujetos que no presentan ningún signo grave de PTT (recuento de plaquetas <100 000 µl y aumento de la LDH >2 LSN) en la selección (solo en la cohorte profiláctica).
5.Sujetos que reciben actualmente una pauta posológica profiláctica o cuentan con unos antecedentes médicos documentados de al menos 1 acontecimiento de PTT y la incapacidad de tolerar una dosis profiláctica del tratamiento estándar de atención (solo en la cohorte profiláctica).
6.Sujetos de ¿16 años de edad que deben tener una puntuación de Karnofsky ¿70 % y sujetos de <16 años de edad que deben presentar una puntuación de Lansky ¿80 %.
7.Sujetos no infectados por el virus de la hepatitis C (VHC) mediante determinación de anticuerpos o por reacción en cadena de la polimerasa O infectados por el VHC con hepatitis crónica estable.
8.En el caso de mujeres en edad fértil, deben presentar una prueba de embarazo en sangre negativa y acceder a emplear medidas de control de la natalidad adecuadas durante todo el estudio, además de someterse a pruebas de embarazo trimestralmente.
9.Sujetos que están dispuestos y son capaces de cumplir con los requisitos del protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Sujetos a los que se les ha diagnosticado otro trastorno semejante a la PTT (anemia hemolítica microangiopática), incluida la PTT adquirida.
2.Sujetos que tienen una hipersensibilidad conocida a las proteínas de hámster.
3.Sujetos que han experimentado un episodio agudo de PTT con una diferencia de menos de 30 días antes de la selección (solo en la cohorte profiláctica).
4.Sujetos que presentan antecedentes médicos o la presencia de un inhibidor funcional de ADAMTS13 en la selección.
5.Sujetos que cuentan con antecedentes médicos de una deficiencia inmune genética o adquirida que podría interferir en la evaluación de la inmunogenia del producto, incluidos los sujetos con un resultado positivo para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) con un recuento de grupo de diferenciación absoluto 4 (CD4) <200/mm3 o que reciben inmunodepresores crónicos.
6.Sujetos a los que se les ha diagnosticado una enfermedad cardiovascular grave (clases 3 a 4 según la clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York [New York Heart Association]).
7.Sujetos que presentan una enfermedad renal en estado terminal que requiere diálisis crónica.
8.Sujetos a los que se les ha diagnosticado disfunción hepática, que se ha podido demostrar, entre otros, con los siguientes:
a.Alanina aminotransferasa sérica (ALT) ¿2 x LSN
b.Índice internacional normalizado >1,5
c.Hipoalbuminemia grave <24 g/l
d.Hipertensión de la vena porta (p. ej., presencia de esplenomegalia sin otra explicación, antecedentes de varices esofágicas)
9.A juicio del investigador, el sujeto tiene otra enfermedad concomitante clínicamente significativa que puede suponer riesgos adicionales para el sujeto.
10.Sujetos que han recibido tratamiento con un fármaco inmunomodulador, excluidos los tratamientos tópicos (p. ej., pomadas o nebulizadores nasales) en los 30 días anteriores a la inscripción. Se permite el uso de corticoesteroides junto con la administración de PFC para prevenir las reacciones alérgicas.
11.Sujetos que presentan una enfermedad aguda (p. ej., gripe, síndrome gripal, rinitis alérgica/conjuntivitis, asma bronquial...) en el momento de la selección (solo en la cohorte de profilaxis).
12.Sujetos que reciben o prevén recibir otro fármaco en investigación o un fármaco intervencionista en los 30 días previos a la inscripción.
13.Sujetos que presentan antecedentes de drogadicción o alcoholismo en los últimos 2 años.
14.Sujetos que presentan una enfermedad mortal progresiva o esperanza de vida inferior a los 3 meses.
15.Determinación por el investigador de que el sujeto no es capaz de colaborar con los procedimientos del estudio o no está dispuesto a hacerlo.
16.Sujetos con una enfermedad mental que les incapacita para entender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio, o bien con indicios de una actitud poco colaboradora.
17.Sujetos que son familiares o empleados del promotor o el investigador.
18.En el caso de los sujetos de sexo femenino, aquellas mujeres que estén embarazadas o en periodo de lactancia en el momento de la inscripción.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Incidencia de episodios agudos de PTT entre sujetos que recibieron BAX 930 o SoC profilácticamente durante los períodos de tratamiento correspondientes.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia
1.Número e incidencia de los episodios agudos de PTT como respuesta a BAX 930, definidos por no requerir el uso de otro fármaco que contenga ADAMTS13.
2.Tiempo hasta la resolución de la sintomatología, si existe, y la normalización clínica de los parámetros analíticos (recuento de plaquetas ¿150.000/µl; LDH ¿1,5 × LSN) posteriores al inicio del tratamiento en episodios agudos de PTT con BAX 930 o el fármaco del tratamiento estándar de atención.
3.Incidencia de trombocitopenia definida por un descenso en el recuento de plaquetas ¿25 % con respecto al inicio o un recuento de plaquetas <150 000/µl.
4.Incidencia de anemia hemolítica microangiopática definida como un aumento de la LDH >1,5 × LSN.
5.Incidencia de síntomas neurológicos (p. ej., confusión, disfonía, disartria, síntomas motores locales o generales incluidas las convulsiones).
6.Incidencia de disfunción renal definida como un aumento en la creatinina sérica >1,5 con respecto al inicio.
7.Incidencia de dolor abdominal.
8.Incidencia de dosis complementarias causadas por manifestaciones subagudas.
9.Incidencia de la modificación de dosis no causada por un acontecimiento agudo.
10.Incidencia de episodios agudos de PTT mientras los sujetos se encuentran en su última dosis y pauta posológica.
Seguridad/inmunogenia
1.Aparición de AA y AAG relacionados y no relacionados con el producto durante cada periodo del tratamiento.
2.Aparición de anticuerpos de unión e inhibidores para ADAMTS13.
3.Cambios relevantes clínicamente en constantes vitales, bioquímica clínica y hematología.
4.Cantidad total estimada de ADAMTS13 administrada durante el tratamiento de acontecimientos agudos.
Farmacocinética/farmacodinámica
1.Evaluación de parámetros FC (recuperación incremental [RI], área bajo la curva plasmática [ABC], semivida terminal [t1/2], tiempo medio de permanencia [TMP], aclaramiento sistémico [CL], volumen de distribución en estado de equilibrio [Vee] y concentración máxima tras la infusión [Cmáx]) tanto para el fármaco del tratamiento estándar de atención y BAX 930 al inicio de los respectivos periodos de tratamiento con cada fármaco y para BAX 930 al término del periodo de tratamiento 2 en la cohorte profiláctica.
2.Evaluación del FVW: Ag, FVW:CoR y el patrón de multímetros del FVW al inicio y después de la infusión del fármaco del tratamiento estándar de atención y el tratamiento con BAX 930 durante la evaluación FC inicial.
3.Evaluación de la actividad de ADAMTS13 (niveles de ADAMTS13 antes de la infusión) y de los parámetros de FVW antes de cada infusión del tratamiento estándar de atención o BAX 930 y en el momento de aparición de un acontecimiento agudo.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Determinar la incidencia de episodios agudos de PTT en sujetos con PTTc que reciben el tratamiento
estándar de atención o BAX 930 como tratamiento profiláctico.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Evaluar la eficacia de BAX 930 en el tratamiento de episodios agudos de PTT medida por 1) el número de acontecimientos agudos de PTT que responden al tratamiento y 2) el tiempo hasta la resolución en las cohortes profiláctica y a demanda.
2.Evaluar la seguridad y tolerabilidad de BAX 930 en términos de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves relacionados en las cohortes profilácticas y a demanda.
3.Evaluar la farmacocinética de ADAMTS13 durante un máximo de 288 horas después de la infusión en cada grupo de tratamiento (BAX 930 y tratamiento estándar de atención) en la cohorte profiláctica.
4.Evaluar la incidencia de manifestaciones aisladas de PTT, incluidas trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, disfunción renal, signos y síntomas neurológicos y dolor abdominal en la cohorte profiláctica.
5.Valorar la inmunogenia de BAX 930 medida por la incidencia de anticuerpos de unión e inhibidores para ADAMTS13 en las cohortes profiláctica y a demanda.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Después de que los primeros 24 sujetos completaron la fase de cruce 2x2 del estudio (análisis intermedio) y al final del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Análisis de eficacia como el anterior; Análisis final al final del estudio cuando todos los datos de eficacia, seguridad y farmacocinética están disponibles.

JUSTIFICACION Baxalta Innovations GmbH / Baxalta US Inc (en adelante, Baxalta o Promotor) ha desarrollado el recombinante ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteinasa de trombospondina motivo tipo 1, miembro 13) llamado BAX 930, que es sintetizado por un ovario de hámster chino genéticamente modificado Línea celular (CHO) que expresa el ADNc de ADAMTS humano.

Se trata de un estudio cruzado prospectivo, aleatorizado, controlado, sin enmascaramiento, multicéntrico y de 2 periodos con la continuación de un solo grupo para evaluar la seguridad y la eficacia de BAX 930 en el tratamiento profiláctico y a demanda de sujetos con PTTc grave y el objetivo principal es determinar la incidencia de episodios agudos de PTT en sujetos con PTTc que reciben el tratamiento estándar de atención o BAX 930 como tratamiento profiláctico.

Hasta 60 sujetos, incluidos de 24 a 40 sujetos que empezarán en la cohorte de profilaxis y de 6 a 20 sujetos en la cohorte a demanda. Al menos 9 de los sujetos que participen en la cohorte de profilaxis deben ser pediátricos. Además, se incluirá hasta un máximo de 60 sujetos adultos con una inscripción que concluya la siguiente inscripción de: el tercer sujeto en la cohorte pediátrica de 0 a 6 años; y al menos un total de 24 sujetos en la cohorte de profilaxis. La inscripción en la cohorte a demanda concluirá cuando se complete la inscripción en la cohorte de profilaxis. Los sujetos pediátricos también podrán inscribirse en la cohorte a demanda.
La duración planificada de la participación del sujeto será de 20 meses en la cohorte de profilaxis y de 1 mes aproximadamente en la cohorte bajo demanda.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS Si. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 60.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 28/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 27/11/2017. FECHA DICTAMEN 31/10/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/12/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Baxalta Innovations GmbH. DOMICILIO PROMOTOR Industriestrasse 67 A-1221 Vienna. PERSONA DE CONTACTO Baxalta Innovation GmbH - Frank Stout. TELÉFONO +34 665 850140. FAX . FINANCIADOR Baxalta Innovations GmbH. PAIS Austria.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO Alicante/Alacant. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Hemostasia y Trombosis.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO Barakaldo. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 16. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio Hematología-Hemoterapia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Recombinant A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Type-1 Motifs 13. CÓDIGO BAX930 or SHP655. DETALLE Approximately 20 months in the prophylaxis cohort and approximately 1 month in the on-demand cohort. PRINCIPIOS ACTIVOS apadamtase alfa. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.

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