Estudio en fase IIb, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico de RVT-1401 para el tratamiento de pacientes con oftalmopatía de Graves active de moderada a grave.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Patología ocular [C11].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004676-35.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase IIb, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico de RVT-1401 para el tratamiento de pacientes con oftalmopatía de Graves active de moderada a grave.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patología ocular [C11].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase IIb, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico de RVT-1401 para el tratamiento de pacientes con oftalmopatía de Graves active de moderada a grave.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad ocular tiroidea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Oftalmopatía de Graves.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Hombre o mujer ¿ 18 años de edad.
2.Una participante de sexo femenino es apta para hacerlo si:
a.No tiene capacidad de concebir, definida como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral (extirpación de los ovarios) o histerectomía documentadas; esterilización por histeroscopia, o ser posmenopáusica, definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos dudosos se confirmará mediante un análisis de sangre con valores simultáneos de hormona foliculoestimulante dentro del rango posmenopáusico).
b.Tiene capacidad de concebir y accede a utilizar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en la versión 02 del protocolo durante un periodo de tiempo apropiado (determinado según la ficha técnica del producto o el investigador principal) antes del inicio de la administración de la dosis para minimizar de forma suficiente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres participantes deben acceder a utilizar un método anticonceptivo hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
3.Los participantes de sexo masculino deben acceder a utilizar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en la Sección 6.6.1. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
4.Diagnóstico clínico de enfermedad de Graves con hipertiroidismo asociado con OG activa de moderada a grave con una PAC ¿ 4 para el ojo más gravemente afectado en la selección y al inicio.
5.Aparición de OG activa en los 9 meses anteriores a la selección.
6.Evidencia documentada en la selección de anticuerpos anti-TSHR detectables.
7.El participante no requiere intervención quirúrgica inmediata y no tiene previsto someterse a una cirugía/irradiación correctiva o tratamiento médico para la OG durante el transcurso del estudio.
8.OG activa de moderada a grave (no pone en peligro la visión pero tiene un impacto apreciable en la vida diaria), normalmente asociada con uno o más de los siguientes: retracción del párpado de ¿ 2 mm, afectación moderada o grave de partes blandas, proptosis de ¿ 3 mm por encima del nivel normal para la raza y el sexo (véase el manual específico del estudio) y/o diplopía inconstante o constante.
9.Pauta médica estable; es poco probable que requiera el ajuste de los medicamentos para la tiroides durante el periodo de tratamiento de 6 semanas.
10.Los participantes deben ser eutiroideos con la enfermedad inicial bajo control o tener hipotiroidismo o hipertiroidismo leve (definido como niveles de FT4 y FT3 < 50 % por encima o por debajo de los límites normales) en la selección. Se debe hacer todo lo posible para corregir el hipotiroidismo o el hipertiroidismo leve de inmediato y para mantener el estado de eutiroidismo durante la totalidad del ensayo clínico.
11.Dosis estable de los medicamentos concomitantes permitidos (p. ej., antidepresivos) durante 3 meses desde el inicio.
12.Están permitidos los participantes que son considerados eutiroideos según la pauta de bloqueo y sustitución (metimazol + adición de levotiroxina) cuando FT4 y FT3 han vuelto a la normalidad.
13.Estar dispuesto/a y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones enumeradas en el formulario de consentimiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Uso de corticosteroides orales y/o intravenosos para afecciones distintas a la OG en las 3 semanas previas a la selección . Estos no pueden iniciarse durante el ensayo.
2.Uso de cualquier corticosteroide con una dosis acumulada equivalente a ¿ 1 g de metilprednisolona para el tratamiento de la OG en las 3 semanas previas a la selección.
3.Se permite el uso previo de corticosteroides con una dosis acumulada de < 1 g de metilprednisolona o equivalente para el tratamiento de la OG y el uso previo de un colirio con corticosteroides, si el corticosteroide se interrumpió al menos 3 semanas antes de la selección.
4.Uso de rituximab, tocilizumab, o cualquier anticuerpo monoclonal/producto biológico de proteína de fusión Fc para la inmunomodulación en los últimos 9 meses anteriores al inicio del estudio.
5.Uso de selenio en las 3 semanas anteriores al inicio y durante el ensayo clínico
6.Uso de biotina en un plazo de 48 horas antes de cualquier recogida de muestras analíticas
7.Participantes con una reducción de ¿ 2 puntos (PAC) o 2 mm (proptosis) entre la selección y el inicio.
8.Nivel de IgG total < 6 g/l en la selección.
9.Recuento absoluto de neutrófilos < 1500 células/mm3 en la selección
10.Participantes con disminución de la mejor agudeza visual corregida debido a neuropatía óptica, definida por una disminución de la visión de 2 líneas en la tabla optométrica de Snellen, nuevo defecto del campo visual, o un defecto de color secundario a la afectación del nervio óptico en los 6 meses anteriores a la selección.
11.Irradiación o cirugía orbital previa para la OG
12.El/La participante tiene cualquier otra anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, es clínicamente significativa, no se ha resuelto al inicio del estudio y podría poner en peligro o comprometer su capacidad para participar en este estudio.
13.Tener otra enfermedad autoinmunitaria distinta de la OG que, en opinión del investigador y el supervisor médico, podría interferir en el desarrollo y la realización del estudio
14.Antecedentes médicos de inmunodeficiencia primaria, de linfocitos T o humoral, incluida la inmunodeficiencia variable común.
15.Tener una infección activa, una infección grave reciente en las 8 semanas anteriores a la selección.
16.Antecedentes de o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o Mycobacterium tuberculosis. Los participantes deben tener un resultado negativo para el antígeno de superficie del VHB, el anticuerpo nuclear del VHB, el anticuerpo del VHC, los anticuerpos del VIH 1 y 2 y un resultado negativo en la prueba QuantiFERON®-TB Gold en la selección. Se permitirá que los participantes con un resultado indeterminado en la prueba QuantiFERON®-TB Gold puedan repetir la prueba 1 vez; si no es negativo en la prueba repetida, el participante será excluido.
17.El/La participante tiene antecedentes clínicamente significativos de afecciones alérgicas (incluyendo alergias farmacológicas y reacciones anafilácticas) que, en opinión del investigador o del supervisor médico, contraindican su participación.
18.El/La participante tiene cualquier afección médica (enfermedad aguda o crónica) o trastorno psiquiátrico que, en opinión del investigador, podría poner en peligro o comprometer la capacidad del participante para participar en este estudio
19.Índice de masa corporal en la selección ¿ 35 kg/m2.
20.Uso de un fármaco en investigación en el plazo de 3 meses o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes de la selección.
21.Participa actualmente o ha participado en otro estudio clínico de OG en los 28 días anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado.
22.El/La participante ha recibido una vacuna viva en las 8 semanas anteriores a la visita inicial; o tiene previsto recibir una vacuna viva durante el transcurso del estudio o en un plazo de 7 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
23.El/La participante ha recibido una transfusión de sangre o hemoderivados en los 60 días anteriores al inicio o ha donado plasma en los 7 días anteriores al inicio.
24.Antecedentes de sensibilidad a alguno de los tratamientos del estudio, o los componentes de los mismos, o antecedentes de alergia farmacológica o de otro tipo que, en opinión del investigador o del supervisor médico, contraindican su participación.
25.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, según lo determinado por un resultado positivo en suero o en orina de la prueba de gonadotropina coriónica humana en la selección o al inicio.
26.Al participante se le ha extirpado el bazo.
27.Intervalo QT corregido mediante la fórmula Fridericia (QTcF) l > 450 milisegundos para los hombres y > 470 milisegundos para las mujeres en la selección (se permite una sola repetición para la determinación de la aptitud). QTcF > 480 ms en los participantes con bloqueo de rama.

VARIABLES PRINCIPALES -Tasa de respuesta de proptosis (definida como el porcentaje de pacientes con ¿ 2 mm de reducción en el ojo del estudio sin deterioro [aumento de ¿ 2 mm] en el otro ojo)
-Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad mediante el análisis de los datos de acontecimientos adversos y los cambios desde el inicio en las constantes vitales, electrocardiograma y los valores de los análisis clínicos.

VARIABLES SECUNDARIAS -Tasa de respuesta de proptosis (definida como el porcentaje de pacientes con ¿ 2 mm de reducción en el ojo del estudio sin deterioro [aumento de ¿ 2 mm] en el otro ojo)
-Proporción de pacientes con PAC de 0 o 1
-cambio desde el inicio en la proptosis
-Cambio desde el inicio en la PAC
-Proporción de pacientes con una mejoría oftalmológica general definida como el momento en que al menos dos de las siguientes medidas de resultados mejoran en 1 ojo, sin empeoramiento en ninguna de estas medidas en ningún ojo:
Reducción de la proptosis en al menos 2 mm;
Mejoría de ¿ 8 grados en la motilidad en cualquier ducción o mejoría en la diplopía (desaparición o cambio en el grado);
Mejoría en PAC de al menos 2 puntos.
-Cambio desde el inicio en la puntuación Gorman para la diplopía
-Cambio desde el inicio en las puntuaciones de la subescala de función visual y aspecto de la GO-QOL
-Cambio desde el inicio en los niveles de anticuerpos anti-TSHR
-Cambio desde el inicio en los niveles de IgG total y subclases de IgG 1-4
-Concentración de RVT-1401 antes de la dosis (Cvalle)
-Inmunogenicidad determinada por el número de participantes con resultado positivo para anticuerpos anti-RVT-1401.

OBJETIVO PRINCIPAL -Examinar los efectos de RVT-1401 frente a placebo en la tasa de respuesta de proptosis en la semana 7
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RVT-1401 en pacientes con oftalmopatía de Graves (OG) activa de moderada a grave.

OBJETIVO SECUNDARIO -Examinar el efecto de RVT-1401 frente a placebo :
en la tasa de respuesta de proptosis en las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 y 18
en la proporción de pacientes con una PAC de 0 o 1
en el cambio medio en la proptosis desde el inicio
en el cambio medio en la PAC desde el inicio
en la mejoría oftalmológica general
-Examinar el efecto de RVT-1401 frente a placebo:
en la diplopía
en la puntuación de GO-QOL, en las subescalas de función visual y aspecto
-Evaluar el cambio en los niveles séricos del anticuerpo contra el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (anti-TSHR) y del anticuerpo contra receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (anti-IGF-1R) y la inmunoglobulina G (IgG) y las subclases de IgG 1-4
-Examinar la FC de RVT-1401 tras la administración de dosis repetidas en pacientes con OG activa de moderada a grave
-Medir los anticuerpos anti-RVT-1401 después de dosis repetidas en los pacientes con OG activa de moderada a grave.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN semana 7.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN a lo largo de todo el estudio.

JUSTIFICACION La oftalmopatía de Graves (GO), también conocida como enfermedad ocular tiroidea, es un trastorno autoinmune que afecta los músculos y otros tejidos alrededor de los ojos. La GO moderada a grave se caracteriza por la hinchazón y enrojecimiento de los párpados, proptosis (protrusión del globo ocular), visión doble y, en casos graves, ulceración corneal y disminución de la agudeza visual. GO es comúnmente causado por autoanticuerpos IgG que se forman contra el receptor de hormona estimulante de la tiroides (TSHR). Estos anticuerpos, que también causan la enfermedad de Graves, activan ciertos tipos de células, como los fibroblastos y los adipocitos, que están presentes en el espacio extraocular, promoviendo la inflamación y la hinchazón que resultan en las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Se espera que RVT-1401 conduzca a una reducción en los niveles de IgG patógena, como los anticuerpos anti-TSHR, y por lo tanto tiene el potencial de proporcionar un beneficio terapéutico a estos pacientes.No aportado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 70.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 24/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 21/06/2019. FECHA DICTAMEN 12/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Immunovant Sciences GmbH. DOMICILIO PROMOTOR Viaduktstrasse 8 4051 Basel. PERSONA DE CONTACTO Immunovant, Inc. - Regan Fong. TELÉFONO +1 919 695 9885. FAX . FINANCIADOR Immunovant Sciences GmbH. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: CENTRE D'OFTALMOLOGIA BARRAQUER

NOMBRE CENTRO CENTRE D'OFTALMOLOGIA BARRAQUER. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/06/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/06/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO RVT-1401. CÓDIGO RVT-1401. DETALLE 6 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS RVT-1401. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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