ESTUDIO EN FASE II PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE AVELUMAB EN COMBINACIÓN CON TALAZOPARIB EN PACIENTES CON TUMORES CON MUTACIÓN DE BRCA O ATM.

Fecha: 2019-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000345-39.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO EN FASE II PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE AVELUMAB EN COMBINACIÓN CON TALAZOPARIB EN PACIENTES CON TUMORES CON MUTACIÓN DE BRCA O ATM.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO EN FASE II PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE AVELUMAB EN COMBINACIÓN CON TALAZOPARIB EN PACIENTES CON TUMORES CON MUTACIÓN DE BRCA O ATM.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores Sólidos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos localmente avanzados (primarios o recurrentes) o metastásicos con una estirpe germinal patógena o probablemente patógena o con defecto somático en los genes BRCA1, BRCA2 o ATM.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Estirpe germinal patógena o probablemente patógena o defecto génico somático según la evaluación y la clasificación locales:
-Uno o más defectos en los genes BRCA1 o BRCA2 (cohorte 1);
-Defecto en el gen ATM en ausencia de defecto simultáneo en los genes BRCA 1/2 (cohorte 2).
2. Diagnóstico histológico de tumores sólidos localmente avanzados (primarios o recurrentes) o metastásicos no susceptibles de tratamiento con intención curativa, según lo siguiente: a. Cáncer epitelial de ovario recurrente:
b. Cáncer de mama triple negativo (CMTN) (definido como negativo para RE y RPg [tinción nuclear IHQ <5 %] y negativo para HER2 [IHQ 0, 1+ o 2+ y/o HIS sin amplificación con una proporción inferior a 2,0]) o cáncer de mama positivo para receptores hormonales (RH+) negativo para HER2
c. Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) sin rasgos microcíticos
d. Adenocarcinoma ductal metastásico de páncreas
e. Cualquier otro tumor sólido avanzado
3. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral fresca o reciente de una intervención quirúrgica/biopsia diagnóstica o de una biopsia de tumor metastásico; la muestra debe haberse obtenido dentro de los 24 meses anteriores a la inclusión en el estudio. Si solo existe metástasis ósea, se podrá aceptar una muestra de tejido tumoral de archivo obtenida dentro de los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio en los pacientes con cáncer no de próstata y se podrá aceptar una biopsia ósea fresca de los pacientes con cáncer de próstata solamente. (Para obtener más detalles, véase la sección 7.4.1).
4. Mostrar progresión de la enfermedad en el momento de la inclusión en el estudio, tal como se define en los criterios RECIST v1.1 (excepto para el CPRCm, que debe cumplir el criterio 2c anterior).
5. Deben tener enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1 con al menos 1 lesión medible que no haya sido irradiada previamente (los pacientes con CPRCm solo pueden tener enfermedad no medible).
6. Edad ¿18 años (salvo en Japón, donde los pacientes deben tener ¿20 años).
7. Estado funcional (EF) de 0 o 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
8. Funcionamiento adecuado de la médula ósea (sin factor de crecimiento hematopoyético ni apoyo transfusional dentro de los 14 días anteriores a la inclusión en el estudio), lo que engloba:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿1500/mm3 o ¿1,5 × 109/l.
b. Trombocitos ¿100 000/mm3 o ¿100 × 109/l.
c. Hemoglobina ¿9 g/dl (¿5,6 mmol/l).
9. Funcionamiento renal adecuado, definido por un aclaramiento de creatinina estimado ¿30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault del modo siguiente:
¿AclCr={[(140-edad) × peso)]/(72 × CrS)} × 0,85 (si es mujer), donde el AclCr (aclaramiento de creatinina) se mide en ml/min, la edad se expresa en años, el peso en kilogramos (kg) y la CrS (creatinina sérica) en mg/dl;
¿O medido por una evaluación de la orina de 24 h.
10. Funcionamiento hepático adecuado, lo que incluye:
a. Bilirrubina sérica total ¿1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN);
b. Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) ¿2,5 × LSN.
11. Las pacientes con capacidad de concebir deben dar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero o en orina de la selección. Las pacientes sin capacidad de concebir deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:
-Haber alcanzado el estado posmenopáusico, definido como: cese de las menstruaciones regulares durante al menos 12 meses seguidos sin una causa patológica o fisiológica alternativa y tener una concentración de hormona foliculoestimulante (FSH) en suero que confirme el estado posmenopáusico;
-Haberse sometido a una histerectomía y/u ovariectomía bilateral documentadas.
-Tener una insuficiencia ovárica médicamente confirmada.
Todas las demás pacientes (incluidas las que tengan ligadura de trompas) se consideran con capacidad de concebir.
12. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente, dentro de los >28 días previos a la inclusión, que indique que se ha informado al paciente de todos los aspectos pertinentes del estudio.
13. Voluntad y disponibilidad para cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos de estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP.
2. Inmunoterapia anterior con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 anti-CTLA-4.
3. Tratamiento antineoplásico previo dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio o radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa para las lesiones metastásicas, siempre que haya terminado al menos 2 días antes de la inclusión en el estudio y no se esperen toxicidades clínicamente significativas (p. ej., mucositis, esofagitis).
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
5. Uso en curso de medicación inmunodepresora en el momento de la inclusión en el estudio, A EXCEPCIÓN de los siguientes corticoesteroides permitidos:
a. Corticoesteroides intranasales, inhalados, tópicos, en colirio o inyección local de corticoesteroides (p. ej., inyección intraarticular);
b. Corticoesteroides sistémicos a dosis fisiológicas ¿10 mg/día de prednisona o equivalente;
c. Corticoesteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para exploraciones de tomografía axial computarizada [TAC]).
6. Hipersensibilidad grave conocida a los productos en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocida a anticuerpos monoclonales (criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos definidos por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos [NCI CTCAE] v.4.03 de grado ¿3).
7. Antecedentes conocidos de colitis inmunomediada, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis o fibrosis pulmonar.
8. Enfermedad autoinmunitaria activa o anterior que pueda empeorar al recibir inmunoestimulantes. Son aptos los pacientes con diabetes de tipo 1, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no necesiten tratamiento inmunodepresor.
9. Trasplante de órganos anterior, incluyendo el trasplante alogénico de células madre.
10. Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
11. Diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD).
12. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieran corticoesteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales diagnosticadas anteriormente son aptos si han terminado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o de la cirugía antes de la inclusión en el estudio, si han interrumpido el tratamiento con corticoesteroides para tratar dichas metástasis durante un mínimo de 4 semanas y si están estables desde el punto de vista neurológico.
13. Participación en otros estudios con productos experimentales dentro de las 4 semanas anteriores a la entrada en el estudio y/o durante la participación en el estudio.
14. Toxicidad persistente relacionada con un tratamiento anterior (NCI CTCAE v4.03 de grado >1); sin embargo, son aceptables la alopecia y la neuropatía sensitiva de grado ¿2 u otros AA de grado ¿2 que no constituyan un riesgo para la seguridad a juicio del investigador.
15. Antecedentes conocidos de resultado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
16. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (HVC) en la selección (resultado positivo para el antígeno de superficie del VHB o ARN del VHC si la prueba del antianticuerpo del VHC de la selección ha dado resultado positivo).
17. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico. Se permiten las infecciones menores, p. ej., infección periodontal o infección del tracto urinario (ITU), que se puedan tratar con antibióticos orales a corto plazo.
18. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/derrame cerebral (<6 meses antes de la inclusión en el estudio), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inclusión en el estudio), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (¿clase II según la clasificación de la Asociación Neoyorquina de Cardiología [New York Heart Association]) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
19. Uso actual o previsto de un inhibidor de la glucoproteína P (P-gp) (amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarona, eritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, valspodar y verapamilo), inductor de la P-gp (avasimiba, carbamazepina, fenitoína, rifampicina e hipérico) o inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (curcumina, ciclosporina, elacridar [GF120918] y eltrombopag).
Para más criterios refierase al Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES RO confirmada en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con defecto en BRCA 1/2 o en ATM, evaluada mediante revisión central independiente con enmascaramiento (RCIE) usando los criterios RECIST v1.1 y, en los pacientes con CPRCm, los criterios RECIST v1.1 y del Grupo de trabajo 3 sobre el cáncer de próstata (PCWG3) (huesos).

VARIABLES SECUNDARIAS -Acontecimientos adversos (AA) caracterizados por tipo, intensidad (según la clasificación de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. [CTCAE del NCI], v.4.03), momento de aparición, gravedad y relación con el tratamiento del estudio.
-Anomalías en los análisis caracterizadas por tipo, intensidad (según la clasificación de los CTCAE del NCI, v.4.03) y momento de aparición.
-Parámetros FC, lo que incluye: concentraciones predosis/mínimas (Cmínima) de avelumab y talazoparib y concentraciones posdosis (de talazoparib) y concentraciones máximas (Cmáx) de avelumab.
-Concentraciones de anticuerpos antifármaco (AAF) contra avelumab y de anticuerpos neutralizantes
(AcN) contra avelumab.
-RO confirmada evaluada por el investigador, según RECIST v1.1 (Apéndice 3) y, en los pacientes con CPRCm, RECIST v1.1 y PCWG3 (Apéndice 5).
-Criterios de valoración del tiempo hasta el acontecimiento: Criterios de valoración evaluados mediante RCIE y por el investigador, utilizando los criterios RECIST v1.1 (Apéndice 3) y, en pacientes con CPRCm, los criterios RECIST v1.1 y PCWG3 (Apéndice 5), incluidos el tiempo hasta la respuesta del tumor (TRT), la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia sin progresión (SSP). Los criterios de valoración adicionales de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento incluyen la supervivencia general (SG) de todos los pacientes y el tiempo hasta la progresión según el antígeno prostático específico (PSA) (incremento >/=25 %) en los pacientes con CPRCm.
-Respuesta en el PSA con un descenso >/=50 % y conversión de la cifra de células tumorales circulantes (CTC) en los pacientes con CPRCm.
-Respuesta en el antígeno de cáncer (CA)-125 con una disminución del >/=50 % en las pacientes con cáncer de ovario.
-Grado de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral inicial.
-Presencia de defectos en un grupo de oncogenes clave, como BRCA 1/2 y ATM, y CMT en el ADNtc y en el tejido tumoral al inicio, durante el tratamiento y al final del tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la TRO de avelumab combinado con talazoparib en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con defectos en BRCA1, BRCA2 o ATM.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la seguridad y la tolerabilidad globales de avelumab en combinación con talazoparib.
-Caracterizar la FC de avelumab y talazoparib cuando se administran en combinación.
-Evaluar la inmunogenicidad de avelumab cuando se administra en combinación con talazoparib.
-Evaluar otras medidas de la actividad antitumoral de avelumab en combinación con talazoparib.
-Evaluar la correlación entre la actividad antitumoral de avelumab en combinación con talazoparib y la expresión de PD-L1 en el tejido tumoral inicial.
-Evaluar la correlación de la actividad antitumoral y la aparición de resistencias con los defectos en un grupo de oncogenes clave, como los genes BRCA 1/2 y ATM, y la carga mutacional tumoral (CMT) en el ADN tumoral circulante (ADNtc) y en el tejido tumoral al inicio, durante el tratamiento y al final del tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Para pacientes con tumores sólidos, excepto CPRCm: la respuesta objetiva (RO) se define como una RC o RP según RECIST v1.1 desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. Tanto la RC como la RP deben confirmarse mediante evaluaciones repetidas realizadas en no menos de 4 semanas después de que se cumplan los criterios de respuesta.
Para pacientes con CPRCm: la respuesta objetiva (RO) se define como la proporción de pacientes con una mejor respuesta general de RC o RP en tejidos blandos según RECIST v1.1 desde la primera dosis de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
Para más detalles refierase al Protocolo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Según protocolo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 541.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 03/01/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 02/01/2019. FECHA DICTAMEN 26/11/2018. FECHA INICIO PREVISTA 15/01/2019. FECHA INICIO REAL 27/02/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR 10555 Science Center Drive 92121 San Diego. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc. - Clinical Trials.gov Call Centre. TELÉFONO +1 800 7181021. FAX . FINANCIADOR Pfizer Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 23/04/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 20/05/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DE VALME

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE VALME. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 04/06/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 19/03/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 14/01/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 21/02/2019.

CENTRO 7: CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 17/12/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Talazoparib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Talazoparib. CÓDIGO PF-06944076 (MDV3800; BMN 673). DETALLE QD
Until disease progression is confirmed by the investigator (except where treatment is allowed beyond progression), patient refusal, unacceptable toxicity,or until the study is terminated by the sponsor, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS Talazoparib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Avelumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Bavencio. NOMBRE CIENTÍFICO Avelumab. CÓDIGO MSB0010718C. DETALLE Q2W
Until disease progression is confirmed by the investigator (except where treatment is allowed beyond progression), patient refusal, unacceptable toxicity,or until the study is terminated by the sponsor, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS Avelumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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