Estudio en fase II, multicéntrico, abierto, para investigar la eficacia clínica de M7824 en monoterapia en participantes con cáncer del tracto biliar localmente avanzado o metastásico que no responden o no toleran la quimioterapia de primera línea basada en platino.

Fecha: 2019-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003707-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase II de M7824 en monoterapia en participantes con cáncer de las vías biliares localmente avanzado o metastásico que no responden o no toleraron la quimioterapia de primera línea basada en platino.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II, multicéntrico, abierto, para investigar la eficacia clínica de M7824 en monoterapia en participantes con cáncer del tracto biliar localmente avanzado o metastásico que no responden o no toleran la quimioterapia de primera línea basada en platino.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer del tracto biliar.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer del tracto biliar.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tienen como mín 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de CI. En Japón, si un participante tiene al menos 18, pero menos de 20 años de edad, se requerirá el CI por escrito de su progenitor o tutor además del consentimiento por escrito del participante 2. Son participantes con CVB localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente. 3. La disponibilidad de material tumoral (primario o metastásico) de archivo o biopsias recientes (obtenidas
en un plazo de 28 días antes de la 1ª administración de la intervención del estudio)
es obligatoria. Los aspirados con aguja fina, los aspirados transductales o los
bloques de células no son aceptables. La biopsia asistida por colangiografía
retrógrada endoscópica o ecografía intraductal es aceptable; se prefieren las
biopsias con aguja o por escisión, o el tejido resecado. Las biopsias tumorales y el
material tumoral de archivo deben ser aptas para la evaluación de biomarcadores,
tal como se describe en el Manual del lab. 4. Los participantes con CVB deben
haber fracasado o ser intolerantes a la quimioterapia sistémica a base de platino de
1L. Los participantes que recibieron quimioterapia complementaria a base de
platino y presentaron indicios de recidiva de la enfermedad en el plazo de 6 meses
desde la finalización del tratamiento complementario también son aptos. Si la
recidiva se produce durante o en el plazo de 6 meses después de la quimioterapia
complementaria, la quimioterapia complementaria a base de platino contará como
quimioterapia de 1L. 5. La enfermedad debe ser medible, con al menos 1 lesión
medible unidimensionalmente según los criterios RECIST 1.1, y se verificará de
forma independiente por un comité de revisión independiente (CRI). 6. (ECOG) de
0 a 1 en el momento de la incorporación al estudio y el día 1 de tratamiento con
M7824. 7. Esperanza de vida # 12 semanas según el criterio del investigador 9.
Función hematológica adecuada definida por un recuento de leucocitos (LEU) # 3 ×
109/l, con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) # 1,5 ×109/l, recuento de
linfocitos # 0,5 × 109/l, recuento de plaquetas # 75 x 109/l y hemoglobina (Hgb) # 9
g/dl (en ausencia de transfusión de sangre). 10. Función hepática adecuada,
definida por un nivel de bilirrubina total # 1,5 x el rango del límite superior de la
normalidad (LSN), un nivel de aspartato aminotransferasa (AST) # 2,5 x LSN y un
nivel de alanina aminotransferasa (ALT) # 2,5 x LSN. Para los participantes con
afectación hepática en su tumor, AST # 5,0 × LSN y ALT # 5,0 × LSN es aceptable.
11. Func. de coagulación adecuada, definida como t de protrombina (TP) o índice
internacional normalizado (INR) # 1,5 × LSN, a menos que el participante esté
recibiendo tratamiento anticoagulante. 12. Albúmina # 3,0 g/dl 13. Los pacientes
positivos para el ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB)
deben estar en tratamiento y recibir una dosis estable de antivirales (p. ej.,
entecavir, tenofovir, o lamivudina; adefovir e interferón no están permitidos) en el
momento de incorporación al estudio y contar con un control y tratamiento
planificados, que incluyen la cantidad inicial de ADN del VHB de conformidad con las pautas aprobadas pertinentes. Los participantes que reciben tratamiento activo
contra el virus de la hepatitis C (VHC) deben recibir una dosis estable en el
momento de incorporación al estudio y contar con un control y tratamiento
planificados de conformidad con las pautas aprobadas de un antiviral autorizado
14. Func. renal adecuada definida mediante una creatinina # 1,5 x LSN o un
aclaramiento de creatinina (ACr) estimado > 40 ml/min de acuerdo con la fórmula
de Cockcroft-Gault o mediante una recogida de orina de 24 horas para medir el
ACr. ¿ ACr (ml/min) = (140 edad) × peso (kg) /(72 × Cr sérica por Jaffe) ¿ Si es una
mujer, × 0,85 ¿ Si el valor de Cr se mide mediante el método enzimático, añadir 0,2
y usar como como Crjaffe = 0,2 + Crenzume. 15. Los participantes de sexo
masculino son aptos para participar si acceden a cumplir los requisitos
anticonceptivos pertinentes, como se describe en el protocolo, durante el periodo
de la intervención y durante al menos 4 meses después de la última dosis de la
intervención del estudio. 16. Una mujer es apta si no está embarazada ni está en
periodo de lactancia, y si se cumple por lo menos uno de los siguientes requisitos: ¿
No es una MEF ; O ¿ Si es una MEF, usa un método anticonceptivo muy eficaz (es
decir, con una tasa de fracaso de < 1 % por año), preferiblemente con baja
dependencia por parte del usuario, como se describe en el protocolo, antes de la
primera dosis de la intervención del estudio, durante el periodo de la intervención y
después del periodo de la intervención del estudio durante al menos 2 meses
después de la última dosis de la intervención del estudio. Puede que se apliquen
otros criterios (consulte el protocolo del ensayo clínico).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El cáncer ampular está excluido. 2. Rápido deterioro clínico distinto de neoplasia maligna que, en opinión del investigador, pueda predisponer a la incapacidad para tolerar el tratamiento o los procedimientos del estudio. 3. Participantes con metástasis activas en SNC que presenten síntomas o metástasis que requieran intervención terapéutica. Los participantes con antecedentes de metástasis tratadas en el SNC (mediante cirugía o radioterapia) no son aptos, a menos que se hayan recuperado por completo del tratamiento, hayan demostrado ausencia de progresión durante al menos 2 meses y no requieran tratamiento esteroideo continuo. 5. Infecciones agudas o crónicas significativas, incluidas: ¿ Infección de las vías biliares no controlada. La obstrucción de las vías biliares debe liberarse mediante la colocación de endoprótesis vascular o drenaje biliar percutáneo
transhepático. ¿ Antecedentes conocidos de prueba positiva para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido. ¿ Infección por tuberculosis activa (síntomas clínicos, radiográficos o físicos y hallazgos analíticos). ¿ Infección bacteriana o fúngica activa que requiera tratamiento sistémico por vía i.v. (excepto según esté indicado; comentar otras posibles situaciones con el supervisor médico). 6. Enfermedad autoinmunitaria activa que pueda empeorar al recibir un inmunoestimulante: ¿ Son aptos los participantes con diabetes tipo I, vitíligo, alopecia, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunodepresor. ¿ Son aptos los participantes que requieran restitución hormonal con corticoesteroides si estos se administran únicamente con el objetivo de la restitución hormonal y en dosis diarias de # 10 mg de prednisona o equivalente. ¿Se acepta la administración de corticoesteroides para otras enf. por una vía que se sepa que provoca una exposición sistémica mínima. 8. Exacerbación de enf. pulmonar obstructiva crónica o de otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o que impida el tratamiento del estudio en un plazo de 30 días antes de la inscripción. 9. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave (grado # 3 de la versión 5.0 de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional contra el Cáncer [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, CTCAE del NCI 5.0]) al producto en investigación (M7824) o a cualquier componente de sus formulaciones, cualquier antecedente de anafilaxia, o anafilaxia reciente en los últimos 5 meses,
antecedentes de asma no controlada. 10. Toxicidad persistente relacionada con el
tratamiento previo de grado > 1 según CTCAE del NCI 5.0 (excepto alopecia y
vitíligo); sin embargo, es aceptable la neuropatía sensitiva de grado # 2. 11.
Enf.cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa, como: accidente
cerebrovascular/ictus (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (<6
meses antes de la inscripción), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca
congestiva (clase # II según la clasificación de la New York Heart Association) o
arritmia cardíaca grave. 12. Enf. clínicamente relevantes (p. ej., enfermedad
inflamatoria intestinal) y/o afecciones médicas no controladas que, en opinión del
investigador, pudieran afectar a la tolerancia del participante o a su capacidad para
participar en el estudio. 13. Todo trastorno psiquiátrico que impida la comprensión o
la concesión del CI 14. Los participantes que no son aptos o no han sido tratados
con quimioterapia sistémica de 1L serán excluidos. 15. Tto. concomitante con
fármacos no permitidos. 16. Participación previa en un ensayo clínico de M7824.
17. Tto. previo con otra inmunoterapia o inhibidores del punto de control, como
anticuerpos anti-PD-1, anti PD-L1, o contra el antígeno 4 del linfocito T citotóxico
(CTLA-4). 18. Tto. anterior con anticuerpos o inhibidores de la vía del receptor
TGF-#/TGF-#. 19. Tto. antineoplásico en los 21 días anteriores al inicio de la
intervención del estudio, por ejemplo, tratamiento citorreductor, radioterapia con
afectación de > 30 % de la médula ósea (con la excepción de radioterapia ósea
paliativa), inmunoterapia o tratamiento con citocinas. 20. Tto. antineoplásico con
anticuerpos en los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio. 21.
Tratamiento sistémico con inmunodepresores en los 7 días anteriores al inicio de la
intervención; o uso de algún fármaco en investigación en los 28 días anteriores al
inicio de la intervención. 22. Administración de vacunas en las 4 semanas
anteriores a la administración de M7824. La vacunación con vacunas vivas durante
el estudio está prohibida.Se permite la administración de vacunas inactivadas (por
ejemplo, vacunas inactivadas para la gripe). 26. Embarazo o periodo de lactancia.
28. Incapacidad legal o capacidad legal limitada. Puede que se apliquen otros
criterios (consulte el protocolo del ensayo clínico).

VARIABLES PRINCIPALES Respuesta objetiva confirmada (RO) según los criterios de evaluación de respuesta
en tumores sólidos Versión 1.1 (RECIST 1.1) evaluada por un Comité de revisión
independiente (CRI).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. DR evaluada desde la RC o RP hasta la PE, la muerte o la última evaluación
tumoral de un CRI
2. Respuesta duradera de al menos 6 meses según RECIST 1.1
evaluada por un CRI
3. Aparición de eventos adversos emergentes del tratamiento
(TEAE) y eventos adversos relacionados con el tratamiento (EA), incluidos los
eventos adversos de especial interés (AESI)
4. SSP según RECIST 1.1 evaluada por un CRI
5. RO, DR, TDR y SSP evaluadas según RECIST 1.1 mediante la lectura del investigador
6. SG
7. La concentración observada de forma inmediata al final de la infusión (CFDI) de M7824
8. La concentración observada justo antes de la siguiente administración de la dosis (correspondiente a antes de la dosis o de la Cmín para la administración de la dosis múltiple) de M7824
9.Inmunogenicidad de M7824, medida mediante el ensayo con AAF
10. RO confirmada según los RECIST 1.1 evaluados por una expresión del PD-L1 y el estado de la IMS
11. DR y respuesta duradera de al menos 6 meses según los criterios RECIST 1.1 evaluados por un CRI en función de la expresión del PD-L1 y el estado de la MSI.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia clínica de M7824, en función de la TRO.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar la eficacia clínica de M7824, en función de la DR
¿ Evaluar la eficacia
clínica de M7824, en función de la TRD
¿ Evaluar la seguridad clínica de M7824
¿Evaluar la eficacia clínica en función a la SSP
¿ Evaluar la TRO, la DR, la TRD y la
SSP mediante la lectura del investigador
¿ Evaluar la eficacia clínica en función de
la SG
¿ Caracterizar el perfil FC de M7824
¿ Caracterizar la inmunogenia de M7824
¿ Evaluar la eficacia clínica de M7824 basada en la TRO, la DR y la TRD según la
expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y el estado de la IMS de
forma restrospectiva.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN desde la primera administración de la intervención del estudio hasta el mes 24.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-2. desde la 1ª documentación de resp.objetiva (RC o RP) hasta la fecha de la 1ª
doc. de PE objetiva o muerte por cualquier causa 3. desde la 1ªdosis hasta 30 días
después del último tto. 4-5. desde la 1ª doc. de resp. objetiva (RC o RP) hasta la
fecha de la 1ª doc. de PE objetiva o muerte por cualquier causa 6. desde la 1ª
administración de la intervención del estudio hasta la fecha de muerte por cualquier
causa 7-8. C6S hasta/incluida S25, luego C12S desde la 1ª admi. de la intervención
del estudio hasta la última dosis de tto. 9. C6S hasta/incluida S25, luego C12S
desde la selección durante 12 semanas (± 2 semanas) después del último tto.
10-11. desde la 1ª admi. de la intervención del estudio hasta la fecha de la 1ª
doc.de (PE) o muerte por cualquier causa.

JUSTIFICACION Este es un ensayo clínico en fase II diseñado para investigar M7824, el fármaco del estudio, en sujetos con cáncer del tracto biliar localmente avanzado o metastásico previamente tratado. M7824 es un fármaco en investigación que se está evaluando para el tratamiento de sujetos con distintos tipos de cáncer. Cerca de 700 pacientes han sido tratados con el fármaco del estudio hasta la fecha. En un estudio inicial en 30 sujetos realizado en Asia con tratamiento previo significativo para el cáncer del tracto biliar se observó respuesta al tratamiento en el 20 % de los pacientes, el cual fue de larga duración (duradero). No existe un tratamiento estándar recomendado para este tipo de cáncer después de que el primer tratamiento de quimioterapia no ha sido satisfactorio. M7824 tiene como objetivo ayudar al sistema inmunitario a actuar contra el cáncer y se espera que obstaculice el crecimiento de las células cancerosas. El principal objetivo es estudiar si M7824 funciona, para lo que se evaluará la tasa de respuesta. Aproximadamente 141 personas participarán en este ensayo clínico. El ensayo clínico se realizará en aproximadamente 40 centros médicos en los Estados Unidos, Europa y Asia y durará hasta el 2021.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 141.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/04/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 05/04/2019. FECHA DICTAMEN 13/03/2019. FECHA INICIO PREVISTA 30/04/2019. FECHA INICIO REAL 15/04/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck KGaA. DOMICILIO PROMOTOR Frankfurter Strasse 250 64293 Darmstadt. PERSONA DE CONTACTO Merck KGaA - Communication Center Merck KGaA. TELÉFONO +49 900810844. FAX +49 6151 72 2000. FINANCIADOR Merck KGaA. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 05/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 05/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 29/05/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 05/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 15/04/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO M7824. DETALLE once every 2 weeks until confirmed disease progression, unacceptable toxicity, study withdrawal, or up to 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS M7824. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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