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Estudio de fase II, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo en pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica adquirida (PTTa) para evaluar la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de rADAMTS-13 (SHP655) administrado junto con el tratamiento de la práctica clínica habitual.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003775-35.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase II, aleatorizado, controlado con placebo, con doble enmascaramiento de rADAMTS-13 (SHP655) en el tratamiento de pacientes con PTTa.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo en pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica adquirida (PTTa) para evaluar la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de rADAMTS-13 (SHP655) administrado junto con el tratamiento de la práctica clínica habitual.

INDICACIÓN PÚBLICA trastorno sanguíneo adquirido.

INDICACIÓN CIENTÍFICA púrpura trombocitopénica trombótica adquirida (PTTa).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.El sujeto o su representante legal firman el consentimiento informado de forma voluntaria. Un representante médico plenamente reconocido puede actuar en representación de los sujetos que no pueden dar su consentimiento, según la legislación local.
2. El sujeto tiene entre 18 y 75 años en el momento de la selección
3.El sujeto ha sido diagnosticado con PTTa autoinmune primaria o secundaria, en función de los siguientes criterios:
a.Trombocitopenia (descenso en el recuento de plaquetas ¿50 % o un recuento de plaquetas <100 000/µl).
No se puede inscribir a más de 3 sujetos por grupo con un recuento de plaquetas de ¿50 000/µl en la selección.
b.Anemia hemolítica microangiopática (aumento de lactato deshidrogenasa [LDH] de más del doble o por la presencia o incremento de esquistocitos en el frotis de sangre periférica).
4.Disposición para cumplir plenamente con los procedimientos y requisitos del estudio e intención de comenzar una PF. Es posible que los sujetos comiencen el ensayo y se sometan a la aleatorización a la espera de los resultados de la actividad de ADAMTS-13, el anticuerpo anti-ADAMTS-13 y las pruebas genéticas de PTTc.
5.En el caso de mujeres en edad fértil, deben presentar una prueba de embarazo negativa y acceder a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio. Los hombres sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo aceptado y eficaz durante el tratamiento y hasta un mínimo de 16 días después de la última dosis administrada.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Sujetos diagnosticados con PTT congénita.
2.Sujetos con una actividad plasmática de ADAMTS-13 >10 % del nivel normal en el laboratorio central.
3.Sujetos a los que se les ha diagnosticado otra causa de MAT, incluyendo: CID, neoplasia maligna diseminada, hipertensión maligna, trasplante de células madre hematopoyéticas, SUH atípico y relacionado con la toxina Shiga, toxicidad farmacológica (p. ej., gemcitabina, mitomicina C, clopidogrel) y síndromes de trombocitopenia relacionados con el embarazo (p. ej., síndrome de hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia [HELLP] y eclampsia).
4.Sujetos que han estado expuestos a otro PEI en los 30 días anteriores a la inscripción o está programado que participen en otro estudio clínico con un PEI o un dispositivo en investigación durante el transcurso de este estudio.
5.Sujetos que han recibido caplacizumab en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
6.Sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH+) y enfermedad inestable o recuento de CD4+ ¿200 células/mm3 en los 3 meses anteriores a la selección.
7.Sujetos que han tenido un episodio de PTTa en los últimos 30 días.
8.Sujetos que presentan otra enfermedad mortal progresiva subyacente y/o una esperanza de vida inferior a los 3 meses.
9.Determinación por el investigador de que el sujeto no es capaz de colaborar con los procedimientos del estudio o no está dispuesto a hacerlo.
10.Sujetos con una enfermedad mental que les incapacita para entender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio, o bien con indicios de una actitud poco colaboradora. Sin embargo, un representante médico plenamente reconocido podrá dar su consentimiento.
11.Mujeres que estén embarazadas o en periodo de lactancia.
12.Sujetos que son familiares o empleados del promotor o el investigador.
13.Cualquier contraindicación para la PF, metilprednisolona y/o rituximab, según la ficha técnica.
14.Reacción de hipersensibilidad que amenaza la vida, incluida la anafilaxis, a la molécula principal ADAMTS-13, proteína de hámster u otros constituyentes de SHP655.

VARIABLES PRINCIPALES 1.Niveles de actividad de ADAMTS-13
2.Recuento de plaquetas y niveles de LDH.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración farmacocinéticos
1.La relación temporal de FC/FD de los parámetros de eficacia (p. ej., recuento de plaquetas, niveles de LDH), como una función de la actividad de ADAMTS-13.
2.Los niveles de anticuerpos de unión e inhibidores de ADAMTS-13 en respuesta a la PF diaria, con o sin administración complementaria de SHP655, durante el episodio agudo de PTT y hasta 30 días después de la resolución.
3.Niveles de actividad de ADAMTS-13 en sujetos que reciben SHP655 adicional durante un máximo de 30 días después de la resolución del episodio de PTT.
4.La relación entre la actividad de ADAMTS-13 y el estado de enfermedad del órgano diana (p. ej., enfermedades renales, neurológicas y cardíacas).
5.Los parámetros de FC, como la recuperación incremental, el área bajo la curva, el aclaramiento inducido por anticuerpos y sistémico, la actividad máxima de ADAMTS-13 entre las PF o las infusiones de SHP655, y niveles mínimos de la PF.
6.Incidencia de niveles mínimos > 10% de la actividad de ADAMTS-13.

Criterios de valoración de la seguridad y la eficacia
1.Tiempo hasta la normalización del recuento de plaquetas, que se define como un recuento de plaquetas ¿150 000/µl, que se debe confirmar con un segundo recuento normal de plaquetas de ¿150 000/µl y LDH <2 LSN en un plazo de 48 horas después de la normalización inicial.
2.Aparición de remisión, que se define como un recuento normal de plaquetas y LDH <2 LSN durante un plazo mínimo de 48 horas después de la normalización inicial del recuento de plaquetas (periodo de episodio agudo).
3.Tiempo hasta la primera exacerbación (episodio de PTTa ¿30 días después de la remisión).
4.Tiempo hasta la recaída (episodio de PTTa >30 días después de la remisión).
5.Incidencia de exacerbaciones.
6.Incidencia de recaídas.
7.Aparición de acontecimientos clínicos importantes relacionados con la PTT, como:
a.Muerte b.Accidente cerebrovascular c.IM d.Disfunción orgánica no normalizada en el periodo de observación de 90 días i.Insuficiencia renal crónica ii.Deterioro neurológico iii.Deficiencias neurocognitivas
8.Incidencia de acontecimientos clínicos importantes relacionados con la PF, como sangrado de importancia clínica (puntuación de TIP modificada) o trombosis en el lugar de la inserción de la vía, reacciones adversas al plasma, que incluyen reacciones al citrato, reacciones alérgicas y lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI).
9.Cambios en el título de anticuerpos inhibidores y de unión de ADAMTS-13.
10.Aparición de anticuerpos contra SHP655.
11.Incidencia de AA y AAG y, concretamente, AA y AAG relacionados con el producto.
12.Cambios relevantes clínicamente en constantes vitales, bioquímica clínica y hematología.

OBJETIVO PRINCIPAL Coprincipales:
1.Evaluar la FC de ADAMTS-13 en sujetos con PTTa tratados por un episodio agudo con PF diaria o tratamiento inmunosupresor, con o sin administración complementaria de SHP655.
2.Estudiar la relación de FC/FD entre los niveles de ADAMTS-13 y los biomarcadores fisiopatológicos, así como los parámetros de eficacia clínica.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos de FC/FD
1.Evaluar los cambios en los niveles de autoanticuerpos de unión e inhibidores de ADAMTS-13 en respuesta a la PF diaria, con o sin administración complementaria de SHP655, durante el episodio agudo y hasta 30 días después de la resolución del episodio de PTT.
2.Evaluar los niveles de actividad de ADAMTS-13 en los sujetos hasta 30 días después de la remisión de un episodio de PTT.
3.Especificar las dosis necesarias de SHP655 para lograr y mantener de forma adecuada los niveles plasmáticos de rADAMTS-13 para respaldar la inducción de la remisión y para reducir el número de procedimientos necesarios de PF para el tratamiento de los episodios agudos de PTTa.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Varios puntos de tiempo a lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Varios puntos de tiempo a lo largo del estudio.

JUSTIFICACION La púrpura trombocitopénica trombótica(PTT) es una enfermedad rara. La PTT causa problemas con el sistema sanguíneo, incluido un recuento bajo de plaquetas, coágulos sanguíneos en pequeños vasos sanguíneos y bajos niveles de hierro causados por la pérdida de glóbulos rojos; estos pueden dañar múltiples órganos.TTP puede ocurrir en formas congénitas o adquiridas. Los pacientes con aTTP tienen niveles bajos de ADAMTS-13.El tratamiento actual con aTTP es el intercambio plasmático diario(PEX) y la terapia inmunosupresora. El medicamento que se evalúa en este estudio, SHP655, es un ADAMTS-13 artificialmente hecho. El estudio evaluará los niveles de ADAMTS-13 en sujetos aTTP en respuesta al tratamiento PEX con y sin SHP655. El estudio también evaluará cómo el cuerpo absorbe, descompone y elimina SHP655, los efectos 2º de SHP655 y evalúa la dosis más efectiva.Con el tto actual PEX de aTTP, la tasa de mortalidad es del 10-20%.La terapia PEX puede causar una reacción alérgica y conlleva un riesgo muy pequeño pero no despreciable de transmitir virus transmitidos por la sangre, SHP655 no conlleva este riesgo. Las infusiones de PEX en pacientes sometidos a tratamiento preventivo a largo plazo pueden causar hemorragia relacionada con la inserción de un catéter, coágulos de sangre e infección. Además, PEX está asociado con una alta utilización de los recursos sanitarios, consume mucho tiempo y puede ser estresante para los pacientes. Con el tto con SHP655, se espera que los pacientes con PTT puedan recibir una terapia adecuada, lo que lleva a una reducción en la gravedad de los episodios de PTT y el tiempo de resolución.El estudio comparará SHP655 con un placebo. Los pacientes serán asignados a uno de los 3 grupos por casualidad. Grupo1: PEX placebo diario inmediatamente después de PEX y placebo 12 horas después,Grupo2:PEX SHP655 diario inmediatamente después de PEX y placebo 12 horas más tarde, Grupo3:PEX SHP655 diario inmediatamente después de PEX y SHP655 12 horas más tarde.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 33.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 13/06/2019. FECHA DICTAMEN 17/04/2019. FECHA INICIO PREVISTA 16/05/2019. FECHA INICIO REAL 06/08/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Baxalta Innovations GmbH. DOMICILIO PROMOTOR Industriestrasse 67 A-1221 Vienna. PERSONA DE CONTACTO Baxalta US Inc. - Archana Savla. TELÉFONO +34 91 7904222. FAX . FINANCIADOR Baxalta Innovations GmbH. PAIS Austria.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 13/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 26/09/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 13/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 14/10/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 13/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 26/07/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO Alicante/Alacant. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 13/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 01/10/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Recombinant A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Type-1 Motifs 13 (rADAMTS13). CÓDIGO SHP 655 (BAX 930). DETALLE Up to 3 months. PRINCIPIOS ACTIVOS apadamtase alfa. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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