Estudio en fase Ib, de escalada de la dosis, para determinar la dosis recomendada para la fase II de TAK-659 en combinación con bendamustina (± rituximab), gemcitabina, lenalidomida o ibrutinib para el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin en estadio avanzado después de haber recibido al menos 1 línea de tratamiento anterior.

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001426-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase Ib, de escalada de la dosis de TAK-659 en combinación con bendamustina (± rituximab), gemcitabina, lenalidomida o ibrutinib para el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin en estadio avanzado después de haber recibido al menos 1 línea de tratamiento anterior.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase Ib, de escalada de la dosis, para determinar la dosis recomendada para la fase II
de TAK-659 en combinación con bendamustina (± rituximab), gemcitabina, lenalidomida o ibrutinib para el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin en estadio avanzado después de haber recibido al menos 1 línea de tratamiento anterior.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con linfoma no-Hodgkin en estadio avanzado al menos después de haber recibido 1 línea de tratamiento anterior.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con LNH en estadio avanzado de una histología al menos después de haber recibido 1 línea de tratamiento anterior.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de LNH en estadio avanzado de cualquier histología (a excepción de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström y con leucemia linfocítica crónica).
-Enfermedad mensurable radiográfica o clínicamente con al menos 1 lesión objetivo de acuerdo con los criterios del International Working Group para el linfoma maligno [2].
-Pacientes que sufren enfermedad resistente o en recidiva después de haber recibido al menos 1 línea detratamiento anterior y para los cuales no se dispone de ningún tratamiento estándar eficaz conforme a laevaluación del investigador.
¿ Pacientes que no hayan recibido tratamiento, que hayan sufrido recaída o cuya enfermedad sea resistente al tratamiento, o que hayan sufrido fracaso, debido a otros motivos, del tratamiento con ibrutinib, idelalisib o algún otro inhibidor de la vía de los receptores de los linfocitos B en fase de investigación que no se dirija directamente a la tirosina cinasa del bazo.
-Puntuación del estado general según ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1 y esperanza de vida superior a 3 meses.
-Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada, que incluya:
-Reservas de la médula ósea adecuadas: recuento absoluto de neutrófilos ¿1000/¿l, recuento de plaquetas
-75 000/¿l (¿50 000/¿l para pacientes con afectación de la médula ósea) y hemoglobina ¿ 8 g/dl (se permitirán las transfusiones de eritrocitos y plaquetas ¿ 14 días antes de la evaluación).
¿ Hígado: bilirrubina total ¿ 1,5¿el límite superior del rango de la normalidad (LSN), alanina
aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ¿ 2,5¿LSN.
¿ Riñón: aclaramiento de creatinina ¿ 60 ml/min., ya sea estimado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
o basándose en la recolección de orina (12 o 24 horas).
¿ Otros:
-Lipasa ¿ 1,5¿LSN y amilasa ¿ 1,5¿LSN sin síntomas clínicos que indiquen pancreatitis o colecistitis.
-Tensión arterial de grado ¿ 1 (se admitirá a pacientes hipertensos si su tensión arterial se controla hasta grado ¿ 1 con medicación antihipertensiva y su hemoglobina glucosilada [HbA1C] es ¿ 6,5 %).
-Tanto los hombres como las mujeres en el grupo que reciba politerapia con lenalidomida deben seguir las directrices del programa RevAssist (participantes de Estados Unidos) o del Plan de Minimización de los Riesgos de la Lenalidomida para el Embarazo según se indica en el Manual del Estudio (todos los demás participantes que no estén utilizando el fármaco comercializado).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Además de los criterios de exclusión estándar:
¿ Linfoma en el sistema nervioso central; metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas, según lo indiquen un resultado positivo en una citología de una punción lumbar o las imágenes obtenidas mediante tomografía axial computarizada/resonancia magnética. Las excepciones incluyen a los pacientes que hayan finalizado el
tratamiento definitivo, no utilicen esteroides, presenten un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de la finalización del tratamiento definitivo y con esteroides, y no presenten trastornos neurológicos que podrían provocar confusión en la evaluación de los acontecimientos adversos (AA) neurológicos u otros.
¿ Neoplasia maligna conocida asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
¿ Infección por el VIH conocida.
¿ Tratamiento sistémico antineoplásico (incluyendo agentes en fase de investigación) o radioterapia menos de 2 semanas antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio (¿ 4 semanas para los agentes macromoleculares).
¿ Autotrasplante de células madre (ATCM) anterior en los seis meses anteriores o ATCM anterior en cualquier momento sin recuperación hematopoyética completa antes del día 1 del ciclo 1, o alotrasplante de células madre en cualquier momento.
¿ En el caso de los pacientes en todos los grupos que reciben politerapia, el uso o consumo de alguna de las sustancias que se indican a continuación:
¿ Medicamentos o suplementos que son inhibidores conocidos de la glucoproteína P (gp-P) y/o potentes inhibidores reversibles del citocromo P450 (CYP) 3A en un período de 5 veces la semivida del inhibidor (si se sabe de una semivida estimada razonable) o en los últimos 7 días (si no existe una semivida estimada razonable) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. En general, no se permite el uso de estos agentes durante el estudio excepto en los casos en los que sea necesario tratar un AA (véase el apartado 8.5).
¿ Medicamentos o suplementos que son inhibidores conocidos del CYP3A por su mecanismo o potentes inductores del CYP3A y/o de la gp-P) en los 7 días o 5 semividas del inhibidor o inductor (lo que sea más largo) anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. En general, no se permite el uso de estos agentes durante el estudio excepto en los casos en los que sea necesario tratar un AA (véase el apartado
8.5).
Alimentos o bebidas que contengan pomelo en los 5 días anteriores a la primera dosis del fármaco del
estudio. Recuerde que los alimentos y bebidas que contienen pomelo estarán prohibidos a lo largo de todo
el estudio.
¿ Además, en el caso de los pacientes en el grupos que recibe politerapia con ibrutinib, el uso o consumo de
alguna de las sustancias que se indican a continuación:
¿ Medicamentos o complementos que se sabe que son inhibidores reversibles moderados de CYP3A en
5 veces la semivida del inhibidor (si se sabe una estimación razonable de la semivida) o en 7 días (si se
desconoce un cálculo aproximado razonable de la semivida) antes de la administración de la primera dosis
de los fármacos del estudio. En general, no se permite el uso de estos agentes durante el estudio para esta
combinación, excepto en los casos en los que sea necesario tratar un AA (véase el apartado 8.5).
¿ Medicamentos o complementos que se sabe que son inhibidores moderados del CYP3A mediante su mecanismo o inductores moderados del CYP3A en los 7 días o 5 semividas del inhibidor o inductor (lo que sea más largo) anteriores a la administración de la primera dosis de los fármacos del estudio. En general, no se permite el uso de estos agentes durante el estudio para esta combinación, excepto en los casos en los que sea necesario tratar un AA (véase el apartado 8.5).
¿ Las naranjas amargas en los 5 días antes de la administración de los fármacos del estudio y durante este.

VARIABLES PRINCIPALES - Dosis máxima tolerable (DMT) (incremento de dosis)
- Dosis recomendada en fase 2-DRF2 (incremento de dosis).

VARIABLES SECUNDARIAS - Estadísticas resumen de la concentración máxima observada (Cmáx) de TAK-659 en los días 1 y 15 del ciclo 1 mediante la cohorte de aumento escalonado de la dosis.
¿ Estadísticas resumen del tiempo transcurrido hasta la primera aparición de Cmáx (Tmáx) de TAK-659 los días 1 y 15 del ciclo 1 mediante la cohorte de aumento escalonado de la dosis.
¿ Estadísticas resumen del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de TAK-659 durante un intervalo de administración los días 1 y 15 del ciclo 1 mediante la cohorte de aumento escalonado de la dosis.
¿ Tasa de respuesta objetiva.
¿ Duración de la respuesta.
¿ Tiempo transcurrido hasta la progresión.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la DMT o la DRF2 para TAK-659 cuando se administra en combinación con cada uno de los fármacos para combinación (bendamustina, bendamustina + rituximab, gemcitabina, lenalidomida e ibrutinib).

OBJETIVO SECUNDARIO -Caracterizar la FC plasmática de TAK-659 cuando se administra con cada uno de los fármacos para
combinación.
-Observar la eficacia preliminar de TAK-659 en pacientes con linfoma en estadio avanzado que ha recaído o es resistente al tratamiento después de al menos 1 línea de tratamiento anterior.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Auque las DMTs pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, solamente las DMTs que se alcancen en el Ciclo 1 del tratamiento en este estudio de incremento de dosis influirán necesariamente en las decisiones sobre incremento de dosis, extensión de un nivel de dosis o evaluación intermedia de niveles de dosis. Los pacientes se monitorizarán durante todos los ciclos de terapia para tratar las toxicidades relacionadas con el tratamiento. El periodo de evaluación de la DMT es de 21 días durante el primer ciclo para las combinaciones de TAK-659+Bendamustina, TAK-659+Bendamustina/Rituximab y TAK-659+Gemcitabina. El periodo de evaluación para la combinación de TAK-659+Lenalidomida y TAK-659+Ibrutinib es de 28 días durante el primer ciclo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La concentración en plasma de TAK-659 para cada brazo combinación se resumirá por tiempo tras la dosis y se agrupará por cohorte y ciclo de dosis y día (excepto para aquellos en ciclo 1 día 8). La concentración media e individual en plasma de TAK-659 se representará frente al tiempo y se agrupará por cohorte de dosis, ciclo y día (ciclo 1, días 1 y 15). Los datos de tiempo de concentración en plasma se usarán para calcular los parámetros de FC de TAK-659 en plasma para la dosis individual (ciclo 1 día 1) y las dosis múltiples (ciclo 1 día 15) mediante métodos no compartamentales. Estos parámetros incluirán, aunque no estarán limitados, a Cmax, Tmax, Ctrough, AUC¿, CL/F, PTR, y Rac.
El análisis de ORR, DOR, y TTP se hará para cada uno de los 5 brazos separadamente y por nivel de dosis.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 100.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 31/01/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 14/12/2017. FECHA DICTAMEN 25/10/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Millennium Pharmaceuticals, Inc., a wholly owned subsidiary of Takeda Pharmaceutical Company Limited. DOMICILIO PROMOTOR 40 Landsdowne Street 02139 Cambridge, MA. PERSONA DE CONTACTO Millennium Pharmaceuticals, Inc., a wholly owned subsidiary of Takeda Pharmaceutical Company Limited - Study Registration Call Center. TELÉFONO 1 866 8352233. FAX . FINANCIADOR Millennium Pharmaceuticals, Inc., a wholly owned subsidiary of Takeda Pharmaceutical Company Limited. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 2. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 3: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 4: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Investigación Clínica.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 6: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 7: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LENALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Revlimid. NOMBRE CIENTÍFICO Revlimid. CÓDIGO Revlimid. DETALLE Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicities, or withdrawal due to other reasons. Estimated treatment duration is 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS LENALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera. CÓDIGO MabThera. DETALLE Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicities, or withdrawal due to other reasons. Estimated treatment duration is 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrate for concentrate for solution for infusion. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Gemcitabina Accord. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabina Accord. CÓDIGO Gemcitabina Accord. DETALLE Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicities, or withdrawal due to other reasons. Estimated treatment duration is 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrate for concentrate for solution for infusion. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Gemcitabina Hospira. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabina Hospira. CÓDIGO Gemcitabina Hospira. DETALLE Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicities, or withdrawal due to other reasons. Estimated treatment duration is 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrate for concentrate for solution for infusion. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Bendamustina Accord. NOMBRE CIENTÍFICO Bendamustina Accord. CÓDIGO Bendamustina Accord. DETALLE Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicities, or withdrawal due to other reasons. Estimated treatment duration is 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrate for concentrate for solution for infusion. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: TAK-659

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO TAK-659. DETALLE Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicities, or withdrawal due to other reasons. PRINCIPIOS ACTIVOS TAK-659. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 7: IBRUTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN IMBRUVICA. NOMBRE CIENTÍFICO IMBRUVICA. CÓDIGO IMBRUVICA. DETALLE Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicities, or withdrawal due to other reasons. Estimated treatment duration is 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS IBRUTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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