Estudio en fase I, abierto, multicéntrico, con incremento gradual de la dosis de PRN1371, un inhibidor de la cinasa del FGFR1-4, en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados, seguido de una cohorte de expansión en pacientes con alteraciones genéticas del FGFR1, 2, 3 o 4.

Fecha: 2015-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002947-33.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase I, abierto, multicéntrico, con incremento gradual de la dosis de PRN1371, un inhibidor de la cinasa del FGFR1-4, en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados, seguido de una cohorte de expansión en pacientes con alteraciones genéticas del FGFR1, 2, 3 o 4.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase I, abierto, multicéntrico, con incremento gradual de la dosis de PRN1371, un inhibidor de la cinasa del FGFR1-4, en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados, seguido de una cohorte de expansión en pacientes con alteraciones genéticas del FGFR1, 2, 3 o 4.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Parte A - Escalada de dosis: Tumores sólidos avanzados
Parte B - Cohorte de expansión: Pacientes con carcinoma de células uroteliales metastasico con alteraciones genéticas en FGFR1, 2, 3 o 4.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión:
1.Edad ¿ 18 años
2. Parte A: Documentación histológica o citológica de tumor sólido avanzado. Disponibilidad de muestras de tejido tumoral (p. ej., 1 o 2 portaobjetos con tinción de hematoxilina y eosina) para confirmación retrospectiva y evaluación central del FGFR. De forma alternativa, puede emplearse un bloque tumoral, resecciones del tumor o muestras congeladas de tejido tumoral
Parte B: Documentación histológica y/o citológica del CUm (es decir, cáncer de vejiga,
pelvis renal, uréter o uretra).
3.Esperanza de vida de al menos doce semanas
4.El paciente debe tener enfermedad recurrente o metastásica y fracaso del tratamiento sistémico en primera línea y, si está indicado, fracaso del tratamiento autorizado en segunda línea; y ninguna previsión de que las opciones terapéuticas de referencia vayan a conferir una remisión duradera de la enfermedad
5.La enfermedad del paciente debe ser evaluable, progresiva y mensurable, de conformidad con las directrices de los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1 (Anexo 3). Deberán documentarse todas las localizaciones de la enfermedad
6.Función de la médula ósea, el hígado y los riñones adecuada según la evaluación de los siguientes parámetros analíticos a realizar durante los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 1:
- Hemoglobina ¿ 9,0 g/dl
- CAN ¿ 1500/microL
- Cifra de plaquetas ¿ 100.000/microL
- Bilirrubina total ¿ 1,5 veces el límite superior de normalidad (LSN)
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ¿ 2,5 veces el LSN y ¿ 5 veces el LSN en pacientes con metástasis hepáticas
- Tiempo de protrombina-Razón normalizada internacional (TP-INR)
- y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ¿ 1,5 veces el LSN
- Creatinina sérica ¿ 2 veces el LSN
- Fosfato sérico ¿ LSN
7.Las mujeres en edad fértil deben presentar un resultado negativo en la prueba del embarazo en suero realizada en los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 1
8.Las mujeres en edad fértil y los hombres deberán aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., preservativos, dispositivo intrauterino [DIU], anticonceptivos orales o método de doble barrera) durante su participación en el estudio
9.Estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ¿ 1
10.Los pacientes deben estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado escrito y ser capaces de hacerlo. Deberá obtenerse el consentimiento informado escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio
11.El paciente deberá ser capaz de seguir los procedimientos de estudio y las exploraciones de seguimiento. Los pacientes deberán completar todas las evaluaciones del estudio en la institución donde se cumplimenta el consentimiento informado escrito
12.Solo para pacientes incluidos en la parte B:
El tumor del paciente deberá haber sido evaluado en los 12 meses
anteriores a la selección y deberá haberse confirmado
alteraciones genéticas del FGFR, es decir mutaciones, fusiones o truncamiento en FGFR1, 2, 3 o
4 (véase el Anexo 5 para acceder a una lista completa de ejemplos de alteraciones válidas para la
inclusión). La alteración válida para la inclusión deberá ser evaluada y registrada mediante un
ensayo de determinación de perfil genómico apropiado de una «biopsia liquida» o tejido ,
como los ensayos comerciales FoundationOne®, Guardant360® o los ensayos del centro local
equivalentes. Los pacientes con alteraciones genéticas confirmadas del FGFR con unaantigüedad superior a 12 meses deben recoger un análisis de sangre para Guardant360®
para confirmar la alteración del FGFR válida para la inclusión. Las plataformas de ensayo
establecidas y validadas para investigación por los laboratorios de diagnóstico clínico molecular
de las instituciones incluyen Illumina MiSeq® para la secuenciación de amplicones, el panel de
fusión Nanostring nCounter®, Ion Torrent AmpliSeq¿ Cancer Panel e Ion Torrent Personal
Genome Machine¿. Asimismo, el tumor del paciente no tendrá una mutación activadora
conocida del PI3K. Otros pacientes que presenten un trastorno de la regulación de la vía de los
FGFR podrían considerarse aptos para su participación en el estudio tras comentar su caso con el
promotor.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión:
1.Pacientes que hayan recibido un tratamiento previo con un inhibidor altamente selectivo del FGFR (JNJ 42756493, Novartis BGJ398, Debiopharm DEBIO-1347 (CH5183284), Taiho TAS 120, INCB54828 (permigatinib), o terapias con proteínas anti-FGF o anti-FGFR) durante un periodo superior a ocho semanas. Se permiten tratamientos previos con AZD4547 e inhibidores de la cinasa menos selectivos, como ponatinib, dovitinib, lucitinib y ARQ 087
2.Solo para la parte B: En el caso de que el tumor de un paciente con una alteración del FGFR relevante para el estudio presente alteraciones genéticas adicionales conocidas para las que haya disponibles tratamientos dirigidos autorizados (p. ej., inhibidores de ALK para translocaciones de ALK en cáncer de pulmón), dicho tratamiento tendrá prioridad, siempre que la enfermedad del paciente pueda tratarse siguiendo la indicación aprobada del medicamento
3. Una mutación activa conocida para PI3K
4. El uso concomitante de sustratos sensibles de CYP2C8 (p. ej., paclitaxel, torsemida, amodiaquina, cerivastatina y repaglinida), inductores potentes y moderados de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina y hierba de San Juan) e inhibidores potentes y moderados de CYP3A (Anexo 1) en los 3 días o 5 semividas después de la administración de PRN1371 (lo que sea mayor), salvo discusión y acuerdo previo del monitor médico del Promotor
5. Uso de inhibidores de la bomba de protones o pacientes que presenten un entorno gástrico aclorhídrico. En pacientes que utilicen inhibidores de la bomba de protones, se permite la inclusión después de un periodo de lavado de 3 días o 5 semividas, lo que sea mayor. Se permite el uso de bloqueadores H2, aunque los pacientes deberán tomar la dosis de bloqueador H2 por la tarde y la dosis de PRN1371 por la mañana.
6.Pacientes con otras enfermedades graves o no controladas, p. ej., infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca de clase III/IV segun la New York Heart Association (NYHA)
en los últimos 6 meses, ictus, diabetes no controlada, enfermedad autoinmune no
controlada, infección fúngica, bacteriana y/o vírica no controlada, infección sistémica activa
o hepatitis activa.
7.Pacientes que presenten un intervalo QTc > 470 ms en el momento de la inclusión, pacientes con síndrome del QT largo congénito y pacientes que durante los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de PRN1371 estén tomando cualquier medicación que se sabe que prolonga el intervalo QT y/o se asocia a riesgo de torsade de pointes
8.Pacientes que han recibido tratamiento antineoplásico sistémico ¿ 3 semanas antes del inicio del estudio (6 semanas en el caso de nitrosurea, o mitomicina C).Los
inhibidores de puntos de control (p. ej., anti-PDL1, anti-PD1) requieren un periodo de lavado de 3 semanas.
9.Antecedentes y/o evidencia actual de calcificación de tejidos extendida
10.Pacientes con una fracción de eyección (FE) < 45 %
11.Uso de medicamentos que incrementen los niveles séricos de fósforo y/o calcio. En pacientes que utilicen medicamentos que incrementen los niveles de calcio, se permite la inclusión después de un periodo de lavado de 3 días o 5 semividas, lo que sea mayor.
12.Antecedentes y/o evidencia actual de alteraciones renales o endocrinas de la homeostasis del calcio y fosfato
13. Pacientes con una segunda neoplasia maligna activa que no sea cáncer de piel-tipo no melanoma y cáncer de próstata en recaída bioquímica. Otros pacientes que hayan completado todos los tratamientos necesarios y sean considerados tener menos del 30% de riesgo de recaída no se considera que tengan una segunda neoplasia maligna activa y son elegibles para la inclusión.
14.Pacientes con glioblastoma multiforme
15.Pacientes que presenten una neoplasia primaria en el cerebro o metástasis incontroladas al sistema nervioso central (SNC) confirmadas. Los pacientes con metástasis cerebrales son aptos para participar en el estudio, siempre que hayan mostrado enfermedad estable en pruebas clínicas y radiológicas durante al menos 4 semanas después del tratamiento definitivo y no hayan utilizado corticoesteroides durante al menos las 4 semanas anteriores a la primera dosis de PRN1371.
16. Otros tratamientos concomitantes experimentales o no aprobados.
17. Requisito de agentes inmunosupresores (debe suspenderse durante al menos 7 días). Se
permite administrar prednisona oral hasta 30 mg al día o el equivalente de otro
glucocorticoide
18. El paciente se ha sometido a radioterapia o cirugía mayor en las 3 semanas previas a la
primera dosis del fármaco del estudio.
19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
20. Cualquier afección que, en opinión del investigador o del promotor, supondría un riesgo
excesivo para el paciente o la capacidad para evaluar el efecto del fármaco.

VARIABLES PRINCIPALES Seguridad: Partes A y B
1. Incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (para determinar la DMT y la DMA) en la Parte A.
2. Tolerancia de la parte B a la dosis seleccionada.
3. Incidencia de efectos adversos emergentes relacionados con el tratamiento para cada dosis y régimen, incluidos los cambios clinicamente significativos en la examen físico, pruebas de seguridad de laboratorio, electrocardiogramas y signos vitales.
Eficacia: Partes A y B
Tasas de respuesta clínica (tasa de respuesta objetiva, libre de progresión-supervivencia y duración de la respuesta) usando los criterios RECIST, Versión 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS FC/FD:
1.Evaluación de los parámetros FC de PRN1371 (parte A y B)
2. parte A solo: Evaluación del momento de aparición y la magnitud de las variaciones en FGF23 sérico, fosfato sérico, calcio y producto calcio-fosfato.
3. Parte B: Fosfato sérico.

OBJETIVO PRINCIPAL 1.Investigar la seguridad y la tolerabilidad de PRN1371 en pacientes con tumores sólidos avanzados
2.Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de PRN1371
Parte B:
1. Investigar la seguridad y tolerabilidad de PRN1371 en pacientes con carcinoma de
células uroteliales metastásico.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Determinar los perfiles farmacocinéticos (FC) de PRN1371
2.Evaluar los efectos farmacodinámicos (FD) de PRN1371 (fosfato sérico, calcio sérico y FGF23 sérico)
3.Evaluar la actividad clínica de PRN1371, incluyendo las tasas de respuesta clínica, entre subpoblaciones de pacientes con tumores sólidos que presenten alteraciones genéticas del FGFR1, 2, 3 o 4
4. Evaluar el efecto de una comida grasa moderada en la biodisponibilidad oral y los parámetros FC de PRN1371
Parte B:
1. Determinar los parámetros farmacocinéticos (FC) aplicables de PRN1371
2. Evaluar los efectos farmacodinámicos (FD) de PRN1371 (fosfato sérico)
3. Evaluar la actividad clínica de PRN1371, incluidas las tasas de respuesta clínica, entre
subpoblaciones de pacientes con CUm que presenten alteraciones genéticas en FGFR1,
2, 3 o 4
4. Evaluar el efecto de una comida con contenido moderado de grasa en la FC de PRN1371.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Toxicidades limitantes de dosis: En cualquier momento durante el ciclo 1 (28 días) de un nivel de dosis.

Eventos adversos emergentes del tratamiento y tolerabilidad: Ciclo 1 y 2 (Semana 1 [Día 1], Semana 2 [día 8], Semana 3 [día 15], Ciclo 3+ (día 1 y 15), visita fin de estudio y seguimientos.

Las tasas de respuesta clínica (ORR, PFS son DOR): ORR - Determinado cuando una proporción de sujetos confirmen respuesta parcial o completa al tratamiento; PFS - Determinado con la progresión de la enfermedad del sujeto o la muerte, lo que ocurra primero; DOR - De la respuesta objetiva inicial del sujeto a la terapia con PRN1371 hasta la progresión de la enfermedad o la muerte.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN FD: parte A - Las muestras se extraerán al inicio del estudio (día -1), Ciclo 1 días 8, 15 y 22, Ciclo 2 días 1, 8, 15 y 22; y los días 1 y 15 de todos los ciclos posteriores.
Parte B: Fosfato sérico a (pre-dosis), ciclos 1-2, días 1 y 15 y el día 1 de todos los ciclos posteriores. La muestra de FGF23 no será recogida.

FC: Parte A - Dia 1 y Día 15 se realizaran en el tiempo 0 (pre-dosis), y a las 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, y 8 horas después de la dosis.
Parte B: 1 hora antes de la dosis y 1 hora después de la dosis en el C1D1 y C1D15, después post-dosis en el C2D1. En todas las demás visitas, C1D8 y C2D15 las PKs se solicitan de 0h a 8h después de la dosis. No hay muestras de PK después del C2.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 70.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 27/11/2015. FECHA DICTAMEN 26/10/2015. FECHA INICIO PREVISTA 30/09/2015. FECHA INICIO REAL 14/12/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 19/12/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Principia Biopharma Inc. DOMICILIO PROMOTOR 400 East Jamie Court, Suite 302 94080 South San Francisco, CA. PERSONA DE CONTACTO Principia Biopharma Inc. - Steven G. Gourlay, MD. TELÉFONO 34 91 7081250. FAX . FINANCIADOR Principia Biopharma Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 4: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

CENTRO 10: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PRN1371. DETALLE Part A and Part B consists of three 28-day cycles, in the absence of disease progression. Subjects may continue on the study until they experience either toxicity or until the investigator determines they are no longer benefitting from study therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS None. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.