Estudio en fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 104 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de belimumab administrado en combinación con rituximab en adultos con lupus eritematoso sistémico (LES).

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003050-32.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase 3 para evaluar la eficacia y la seguridad de
belimumab administrado en combinación con rituximab en adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) ¿ BLISS - BELIEVE.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo y de 104 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de belimumab administrado en combinación con rituximab en adultos con lupus eritematoso sistémico (LES).

INDICACIÓN PÚBLICA Lupus.

INDICACIÓN CIENTÍFICA lupus eritematoso sistémico (LES).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente deberá tener de 18 o más años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Tengan un diagnóstico clínico de LES según los criterios del American College of Rheumatology (ACR).
3. Tengan una puntuación ¿ 6 en SLEDAI 2K (la actividad serológica, es decir, positividad de anti-ácido desoxirribonucleico bicatenario [ADNbc] o hipocomplementemia, se puntúa en SLEDAI 2K).
4. Tengan resultados inequívocamente positivos en el análisis de autoanticuerpos, definidos como un título de anticuerpos antinucleares (ANA) ¿ 1:80 o un análisis positivo de anticuerpos anti-ADNbc (¿ 30 UI/ml) en suero en dos puntos temporales independientes, tal como sigue:
- Resultados positivos en el análisis en dos puntos temporales independientes en el periodo de selección del estudio. Los resultados de la selección deben basarse en los resultados del laboratorio central del estudio
O
- Un resultado histórico positivo en los análisis y un resultado positivo en los análisis durante el periodo de selección.
NOTA: La documentación histórica de un análisis positivo de ANA (p. ej., ANA según el título de HEp-2) y anti-ADNbc (p. ej., anti-ADNbc mediante el análisis de Farr) debe incluir la fecha y el tipo del análisis, el nombre del laboratorio que realice el análisis, el intervalo de referencia y una clave que explique los valores positivos y negativos. Solo son aceptables valores inequívocamente positivos tal como se definan en el intervalo de referencia del laboratorio; no se aceptarán valores en el límite.
5. Pacientes que reciban una pauta de tratamiento estable para el LES, consistente en cualquiera de los medicamentos siguientes (solos o en combinación) durante al menos 30 días antes del día 1 (es decir, el día de la primera dosis del tratamiento del estudio), con la excepción de la sustitución de un fármaco por otro de la misma clase por motivos de tolerabilidad o disponibilidad, lo que se permitirá en los 30 días antes del día 1.
- Corticosteroides (prednisona o equivalente de prednisona)
- En los pacientes que reciban dosis diarias alternativas de esteroides hay que usar el promedio de dos dosis diarias para calcular la dosis diaria media de esteroides.
- Cualquier inmunodepresor o inmunomodulador, como metotrexato, azatioprina, leflunomida, micofenolato (incluidos micofenolato mofetilo, clorhidrato de micofenolato mofetilo y micofenolato sódico), inhibidores de la calcineurina (p. ej., tacrolimús, ciclosporina), sirolimús, ciclofosfamida oral, 6-mercaptopurina, mizoribina o talidomida.
- Antipalúdicos (p. ej., hidroxicloroquina, cloroquina, quinacrina).
- Antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
NOTAS: Se pueden añadir corticosteroides como nuevo medicamento o se pueden ajustar sus dosis hasta 30 días antes del día 1.
No se debe añadir ningún tratamiento nuevo para el LES distinto de los corticosteroides en los 60 días previos al día 1.
6. Varones y mujeres
Las mujeres podrán participar si no están embarazadas (véase el Apéndice 3 del Protocolo) o en periodo de lactancia y se aplica al menos una de las condiciones siguientes:
(i) No son mujeres en edad fértil (MEF) como se define en el Apéndice 3 del Protocolo.
O
(ii) Es una MEF que se compromete a adoptar las medidas anticonceptivas del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 16 semanas después de la última dosis de belimumab o al menos 12 meses después de la última dosis de rituximab o rituximab-placebo, lo que suceda más tarde.
7. Capacidad de otorgar el consentimiento informado firmado, tal como se describe en el Apéndice 4, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones mencionados en el DCI y en el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Herpes zóster sintomático en los 3 meses previos a la selección.
2. Signos de TB activa o latente, documentados mediante la historia clínica y la exploración física, las radiografías de tórax (posterior, anterior y lateral) y el análisis de la TB.
3. Alergias significativas a anticuerpos monoclonales humanizados.
4. Alergias múltiples clínicamente significativas o intensas a la medicación o antecedentes de hipersensibilidad a belimumab o rituximab o títulos de anticuerpos antirratón humanos o antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales diagnósticos o terapéuticos.
5. Linfoma, leucemia o cualquier neoplasia maligna en los últimos 5 años, salvo carcinomas basocelulares o espinocelulares de la piel que se hayan resecado sin signos de enfermedad metastásica durante 3 años.
6. Alanina aminotransferasa (ALT) >2 x límite superior de la normalidad (LSN).
7. Bilirrubina >1,5 x LSN (un valor aislado de bilirrubina > 1,5 x LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa es <35%).
8. Deficiencia de IgA (concentración de IgA <10 mg/dl).
9. IgG <250 mg/dl.
10. Neutrófilos <1,5x109.
11. Enfermedad hepática o biliar inestable actual conforme a la evaluación del investigador, definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
12. Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la NYHA) u otra cardiopatía no controlada grave.
13. QTc >450 ms o QTc >480 ms en los pacientes con bloqueo de rama.
14. Antecedentes de trasplante de órgano importante o trasplante de médula/células progenitoras hematopoyéticas.
15. Signos clínicos de enfermedades agudas o crónicas importantes inestables o no controladas no debidas al LES que, en opinión del investigador principal, puedan confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo indebido para el paciente.
16. Infección aguda o crónica con necesidad de tratamiento, tal como sigue:
- Tratamiento supresor en la actualidad para una infección crónica.
- Hospitalización para tratamiento de una infección en los 60 días previos al día 1.
- Infección con necesidad de tratamiento con antibióticos por vía parenteral (IV o IM) en los 60 días previos al día 1. Se permitirá el tratamiento antiinfeccioso profiláctico.
17. Nefropatía lúpica grave (definida por proteinuria > 6 g/24 horas o equivalente empleando el cociente proteínas/creatinina en una muestra puntual de orina, o creatinina sérica >2,5 mg/dl) o nefritis activa grave con necesidad de un tratamiento de inducción no permitido por el protocolo o necesidad de hemodiálisis o de prednisona en dosis altas o equivalente (> 100 mg/día) en los 90 días previos al día 1.
18. Lupus activo grave en el sistema nervioso central (SNC) (con crisis convulsivas, psicosis, síndrome cerebral orgánico, accidente cerebrovascular (ACV), cerebritis o vasculitis en el SNC) con necesidad de intervención terapéutica en los 60 días previos al día 1.
19. Procedimiento quirúrgico programado, alteración analítica o situación que, en opinión del investigador principal, impidan que el paciente sea adecuado para el estudio.
20. Indicios de riesgo de suicidio grave, con antecedentes de comportamiento suicida en los 6 últimos seis meses o cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 de la C-SSRS en los últimos 2 meses o que, en opinión del investigador, suponga un riesgo importante de suicidio.
21. Presentar antecedentes de una reacción anafiláctica a la administración parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas o murinas o anticuerpos monoclonales.
22. Vacunación con vacunas vivas en el mes previo a la selección o plan para recibir tales vacunas durante el periodo de selección o durante el estudio.
23. Tratamiento con cualquiera de lo siguiente en los 364 días previos al día 1: Belimumab; Rituximab; Abatacept; Cualquier tratamiento dirigido contra los linfocitos B y fármacos anti-interferón alfa u otros anti-BLyS diferentes de belimumab; Medicamento experimental biológico que no sea un tratamiento dirigido contra los linfocitos B.
24. Necesidad de 3 o más ciclos de corticosteroides sistémicos en los 364 días previos al día 1. (Están permitidos los esteroides tópicos o inhalados.)
25. Tratamiento con cualquiera de lo siguiente en los 90 días previos al día 1:
-Tratamiento anti-TNF
-Antagonista de los receptores de la interleucina 1
-Inmunoglobulina intravenosa
-Prednisona en dosis altas o equivalente
-Plasmaféresis.
26. Tratamiento con cualquiera de lo siguiente en los 60 días previos al día 1:
-Medicamento experimental no biológico
-Ciclofosfamida intravenosa
-Cualquier inyección de esteroides
27.Positividad del análisis de los anticuerpos contra el VIH.
Ver Sección 6.2 del Protocolo para una lista completa de los Criterios de Exclusión.

VARIABLES PRINCIPALES Porcentaje de pacientes con un estado de control de la enfermedad definido como una puntuación ¿ 2 en el Índice de actividad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI)-2K, conseguido sin inmunodepresores y con corticosteroides en una dosis equivalente de prednisona de ¿5 mg/día en la semana 52.

VARIABLES SECUNDARIAS - Porcentaje de pacientes con un estado de remisión clínica definido como una puntuación = 0 en SLEDAI 2K clínico, conseguido sin inmunodepresores y con corticosteroides en una dosis equivalente de prednisona de 0 mg/día en la semana 64. (La puntuación de actividad serológica, es decir, positividad de anti-ADNbc o hipocomplementemia, está excluida del criterio de valoración de SLEDAI 2K clínico.)
- Porcentaje de pacientes con un estado de control de la enfermedad definido como una puntuación ¿ 2 en SLEDAI 2K, conseguido sin inmunodepresores y con corticosteroides en una dosis equivalente de prednisona de ¿5 mg/día en la semana 104.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de belimumab y un solo ciclo de rituximab administrados en una pauta de combinación en adultos con LES.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de belimumab y un solo ciclo de rituximab administrados en una pauta de combinación en adultos con LES.
- Evaluar el efecto en los RCP de belimumab y un solo ciclo de rituximab administrados en una pauta de combinación a adultos con LES.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NA.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 200.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 05/12/2017. FECHA DICTAMEN 24/11/2017. FECHA INICIO PREVISTA 08/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/12/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO 34 902202700. FAX 34 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline LLC. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Reumatología.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID. LOCALIDAD CENTRO Valladolid. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Investigación en Infección e Inmunidad.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Reumatología.

CENTRO 4: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Reumatología.

CENTRO 5: HOSPITAL MEIXOEIRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL MEIXOEIRO. LOCALIDAD CENTRO Vigo. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Reumatología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: BELIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Benlysta (Belimumab). NOMBRE CIENTÍFICO Benlysta (Belimumab). DETALLE 104 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS BELIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en pluma precargada. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera (Rituximab). NOMBRE CIENTÍFICO MabThera (Rituximab). DETALLE 104 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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