Estudio en fase 3, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia y la seguridad de AG-348 en sujetos adultos con deficiencia de piruvato cinasa que no reciben transfusiones periódicamente.

Fecha: 2018-07. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003823-31.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase 3, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia y la seguridad de AG-348 en sujetos adultos con deficiencia de piruvato cinasa que no reciben transfusiones periódicamente.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase 3, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia y la seguridad de AG-348 en sujetos adultos con deficiencia de piruvato cinasa que no reciben transfusiones periódicamente.

INDICACIÓN PÚBLICA Carencia de la enzima de piruvato cinasa.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Deficiencia de piruvato cinasa.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Haber firmado el consentimiento informado por escrito antes de llevar a cabo cualquier procedimiento del estudio, incluidos los procedimientos de selección.
2. Tener 18 años o más.
3. Tener confirmación documentada del laboratorio clínico de deficiencia de PK, definida como la presencia documentada de al menos 2 alelos mutantes en el gen PKLR, de los cuales al menos uno es una mutación de cambio de sentido, determinada mediante la prueba de genotipificación realizada por el laboratorio de genotipificación central del estudio.
4. Tener una concentración de Hb menor o igual a 10,0 g/dl independientemente del sexo (media de
al menos 2 determinaciones de Hb [con un intervalo de al menos 7 días] durante el periodo de
selección realizadas por el laboratorio central del estudio).
5. Ser un sujeto que no recibe transfusiones periódicamente, definido como no haber tenido más de
4 episodios de transfusiones en el periodo de 12 meses hasta el primer día del tratamiento del
estudio y no haber recibido ninguna transfusión en los 3 meses previos al primer día del
tratamiento del estudio.
6. Haber recibido al menos 0,8 mg de ácido fólico al día por vía oral durante al menos 21 días antes
de la primera dosis del tratamiento del estudio, y continuar con la misma dosis diaria durante la
participación en el estudio.
7. Tener una función orgánica adecuada, definida mediante:
a. Aspartato aminotransferasa (AST) en suero ¿2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que el aumento en AST se deba a hemólisis y/o deposición de hierro en el hígado según la evaluación del investigador) y alanina aminotransferasa (ALT) en suero ¿2,5 × LSN (a menos que el aumento en ALT se deba a deposición de hierro en el hígado según la evaluación del investigador).
b. Niveles normales o elevados de bilirrubina sérica. En sujetos con bilirrubina sérica >LSN, el aumento se debe atribuir a hemólisis con o sin síndrome de Gilbert y no se debe asociar a coledocolitiasis, colecistitis, obstrucción biliar o enfermedad hepatocelular.
c. Creatinina sérica ¿1,25 × LSN. Si la creatinina sérica es >1,25 × LSN, entonces el filtrado glomerular, estimado mediante el aclaramiento de la creatinina medido en 24 horas o calculado (Cockcroft-Gault) debe ser ¿60 ml/min.
d. Recuento absoluto de neutrófilos ¿1,0 × 109/l.
e. Recuento de plaquetas ¿100 × 109/l.
f. Tiempo de tromboplastina parcial activado y razón internacional normalizada ¿1,25 × LSN, a menos que el sujeto esté tomando anticoagulantes terapéuticos.
8. Mujeres con capacidad reproductiva que tengan un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero durante el periodo de selección. Las mujeres con capacidad reproductiva se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas; o que no son posmenopáusicas de forma natural (es decir, aquella que no ha tenido la menstruación en los últimos 12 meses anteriores a la firma del consentimiento informado y que tiene los niveles de la hormona estimuladora de folículos elevados, lo que indica menopausia en el periodo de selección).
9. Las mujeres con capacidad reproductiva así como los hombres y sus parejas que son mujeres con
capacidad reproductiva, no deben mantener relaciones sexuales como parte de su estilo de vida habitual o deben aceptar el uso de 2 anticonceptivos efectivos, uno de ellos debe ser de alta eficacia, desde el momento de otorgar el consentimiento informado, durante el estudio y durante 28 días tras la última dosis del tratamiento del estudio (tanto hombres como mujeres). Los métodos anticonceptivos altamente efectivos se definen como una combinación (conteniendo estrógeno y progestina) hormonal de anticonceptivos (oral, intravaginal o transdérmico) asociado con la inhibición de la ovulación; anticonceptivos hormonales sólo-progestina (oral, inyectable o implantable) asociado con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino; sistema intrauterino que libera hormonas; oclusión tubárica bilateral; o vasectomía de la pareja. El segundo método anticonceptivo puede incluir un método de barrera aceptable, el cual incluye preservativo masculino o femenino con o sin espermicida, capuchón cervical, diafragma, o esponja con espermicida. Las mujeres en edad fértil usando anticonceptivo hormonal como método anticonceptivo de alta eficacia deben además usar un método de barrera aceptable durante la inclusión en el estudio y al menos hasta 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
10. Estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Homocigoto para mutación R479H o tener 2 mutaciones que no son de cambio de sentido, sin presencia de otra mutación de cambio de sentido, en gen PKLR, determinado mediante la prueba de genotipificación realizada por el laboratorio de genotipificación central del estudio
2. Tener afección médica significativa que conlleve un riesgo inaceptable para participar y/o pueda confundir la interpretación de los datos. Tales afecciones médicas significativas incluyen:
a. Hipertensión con control deficiente (tensión AS >150 mmHg o tensión AD >90 mmHg) que no responde al manejo médico
b. Antecedentes recientes (en 6m anteriores a la firma del consentimiento informado) de ICC, IM o angina de pecho inestable; ictus hemorrágico, embólico o trombótico; trombosis venosa profunda; o embolia pulmonar o arterial
c. Arritmias cardiacas que el investigador considere clínicamente significativas
d. Intervalo QT corregido para frecuencia cardiaca según método de Fridericia >450 ms, excepto los sujetos con bloqueo de la rama derecha o izquierda
e. Colelitiasis o colecistitis clínicamente sintomáticas. Colecistectomía previa no supone motivo de exclusión. Sujetos con colelitiasis o colecistitis sintomáticas pueden volver a someterse a la selección cuando se haya tratado el trastorno y se hayan resuelto los síntomas clínicos
f. Antecedentes de hepatitis colestásica inducida por medicamentos
g. Sobrecarga de hierro suficientemente grave como para que el investigador dicte 1 diagnóstico de IC (ej, deterioro significativo de la fracción de eyección del VI), insuficiencia hepática (ej, fibrosis, cirrosis) o insuficiencia pancreática (ej, diabetes)
h. Tener diagnóstico de otro trastorno de la sangre congénito o adquirido, o cualquier otro proceso hemolítico, excepto aloinmunización leve, como consecuencia del tratamiento transfusional
i. Positivo en la prueba del Ag de superficie de HB o de Ac contra VHC con signos de infección activa por el VHB o C. Si el sujeto da positivo para AcVHC, se realizará una prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. Sujetos con HC pueden volver a someterse a las pruebas de selección tras recibir el tratamiento adecuado para HC
j. Positivo en prueba de Ac contra el VIH-1 o 2
k. Infección activa que requiera uso de antimicrobianos parenterales o cuya gravedad sea de grado ¿3 en los 2 meses anteriores a la 1 dosis del tratamiento de estudio
l. DM que el investigador considere que está bajo control deficiente o que requiera >3 antidiabéticos, incluida insulina (todas se consideran 1 antidiabético); el uso de insulina por sí solo no se considera motivo de exclusión
m. Antecedentes de cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanomatoso tratado con tratamiento curativo; cáncer de mama o de cuello uterino in situ tratados con tratamiento curativo; u tumor primario tratado con intención de curar, sin presencia de enfermedad activa conocida y para el que no se ha administrado tratamiento en los últimos 3 años
n. Hematopoyesis extramedular inestable que podría conllevar riesgo de compromiso neurológico inminente
o. Antecedentes recientes o presencia actual de trastorno psiquiátrico que, en opinión del investigador o monitor médico, podría comprometer la capacidad del sujeto de cooperar en las visitas y los procedimientos
3. Tener programada esplenectomía durante el periodo de tratamiento o haberse sometido a esplenectomía en los 60 días anteriores a la firma del consentimiento
4. Participar actualmente en otro ensayo clínico que implique tratamiento actual con medicamento en investigación o comercializado o placebo
5. Haberse expuesto a medicamento, dispositivo o procedimiento en investigación en 3 meses anteriores a la 1 dosis de tratamiento del estudio
6. Haber recibido tratamiento previo con un activador de PK
7. Tener trasplante previo de médula ósea o células madre
8. Embarazada o en periodo de lactancia
9. Antecedentes de cirugía mayor en los 6m anteriores a la firma del consentimiento. Procedimientos como cirugía de vesícula por laparoscopia no se consideran cirugía mayor
10. Estar recibiendo medicamentos que inhibidores potentes de CYP3A4, inductores potentes de CYP3A4, inhibidores potentes de la P-gp o digoxina (sustrato sensible a la P-gp) o que no se hayan dejado de tomar durante un tiempo de al menos 5 días o tiempo equivalente a 5 t1/2 (lo que dure más) antes de la 1 dosis del tratamiento
11. Estar recibiendo estimulantes hematopoyéticos (ej, eritropoyetinas, factores estimulantes de colonias de granulocitos, trombopoyetinas) que no se han dejado de usar durante al menos 28 días antes de la 1 dosis del tratamiento
12. Antecedentes de alergia a sulfonamidas si se caracteriza por anemia hemolítica aguda, daño hepático inducido por medicamentos, anafilaxia o exantema de tipo eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson, hepatitis colestásica, o manifestaciones clínicas graves
13. Antecedentes de hipersensibilidad a AG-348 o a sus excipientes.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal es la respuesta de hemoglobina, definida como un aumento ¿1,5 g/dl en la concentración de Hb desde el valor basal que se mantiene en 2 o más evaluaciones programadas en las semanas 16, 20 y 24 durante el periodo de dosis fija.
La concentración de Hb basal de un sujeto concreto se define como la media de todas las concentraciones de Hb disponibles del laboratorio central para ese sujeto durante el periodo de selección hasta la primera dosis del tratamiento del estudio.

VARIABLES SECUNDARIAS Variable secundaria clave:
¿ Cambio medio desde el valor basal en la concentración de Hb en las semanas 16, 20 y 24

Otras variables secundarias:
¿ Aumento máximo de la concentración de Hb desde el valor basal
¿ Tiempo hasta alcanzar el primer aumento en la concentración de Hb de 1,5 g/dl o más desde el
valor basal
¿ Cambio medio desde el valor basal en las semanas 16, 20 y 24 en los marcadores de hemólisis: niveles de bilirrubina, LDH y haptoglobina
¿ Cambio medio desde el valor basal en las semanas 16, 20 y 24 en los marcadores de actividad hematopoyética: porcentajes de reticulocitos
¿ Cambio desde el valor basal en las puntuaciones en la CVRS: diario de la deficiencia de piruvato cinasa y valoración del
impacto de la deficiencia de piruvato cinasa.
¿ Cambio desde el valor basal en la semana 24 en otros indicadores de actividad clínica: biomarcadores de hierro
¿ Variables de seguridad, entre ellas: el tipo, la incidencia, la gravedad y la relación con el tratamiento del estudio de los AA y de los AAG; número de suspensiones debido a los AA; resultados de las analíticas clínicas a lo largo del tiempo (p. ej., bioquímica sérica, prueba de la función hepática, hematología, lípidos, hormonas sexuales esteroideas, análisis de orina, coagulación); hallazgos en la exploración física; absorciometría con rayos X de doble energía (DXA); constantes vitales y datos de los
electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG)
¿ Variables farmacocinéticas, incluidas las concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo y los
parámetros farmacocinéticos de AG-348 (p. ej., ABC y Cmáx y otros, según proceda)
¿ Relación respuesta/exposición entre los parámetros de seguridad y la concentración de AG-348 y
los parámetros farmacocinéticos de AG-348 relevantes

Variables exploradoras:
¿ Relación exposición/respuesta (o farmacocinética/farmacodinámica) entre los parámetros farmacocinéticos relevantes y las variables indicadoras de la actividad clínica
¿ Cambio desde el valor basal en marcadores adicionales de actividad hematopoyética: receptor de
la transferrina soluble
¿ Cambio desde el valor basal en los niveles de la proteína PKR
¿ Relación entre el nivel de proteína PKR basal y el estado de respuesta de Hb
¿ Cambio desde el valor basal en las puntuaciones en la CVRS: sistema europeo descriptivo de cinco dimensiones relacionado con la calidad de vida (EQ-5D-5L)
¿ Cambio desde el valor basal en los resultados de análisis de flujo de PKR
¿ Proporción de sujetos que requieren transfusiones y número total de unidades de hematíes
transfundidas
¿ Utilización de las terapias quelantes de hierro con el tiempo
¿ Cambio desde el valor basal con el tiempo en la concentración de hierro en el hígado determinada
mediante resonancia magnética.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia del tratamiento con AG-348 en comparación con placebo en el aumento de las concentraciones de hemoglobina (Hb).

OBJETIVO SECUNDARIO Secundarios:
¿ Evaluar seguridad de AG-348
¿ Determinar efecto de regímenes de tratamiento del estudio en marcadores de hemólisis, actividad hematopoyética y otros indicadores de actividad clínica
¿ Determinar efecto de regímenes de tratamiento del estudio en la calidad de vida relacionada con la salud, determinada mediante los resultados comunicados por los pacientes
¿ Evaluar farmacocinética de AG-348 tras administración oral
¿ Evaluar relación entre farmacocinética de AG-348 y parámetros de seguridad
Exploradores:
¿ Evaluar relación entre farmacocinética de AG-348 e indicadores de actividad clínica
¿ Evaluar marcadores farmacodinámicos de deficiencia de piruvato cinasa y cómo se ven afectados por el tratamiento del estudio
¿ Determinar efecto de los regímenes de tratamiento del estudio en:
o Nº de episodios de transfusiones y núm. de unidades de hematíes transfundidas
o Utilización y cantidad utilizada en terapias quelantes de hierro
o Concentración de hierro en hígado.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semanas 16, 20 y 24 durante el periodo de dosis fija.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Secundarios:
¿Hematología: Scrn, D1, S2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20, 24 y VS
¿Marcadores de act. hematopoyética: Scrn, D1, S12 y 24
¿Heme circulante: Scrn, D1, S12 y 24
¿PKDD: diariamente durante el Scrn, parte 1 y 2
¿PKDIA: Scrn, S4, 8, 12, 16, 20, 24,
¿Panel de hierro y marcadores: Scrn, D1, S12 y 24
¿PE: Scrn, D12, S12 y 24
¿DXA: Scrn, S24
¿ECG: Scrn, D12, S12 y 24, VS
¿Química sérica: Scrn, D1, S12, 24 y VS
¿Estudio de coagulación y urinálisis: Scrn, D1, S12 y 24
¿LFT & LDH: Scrn, D1, S2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 y SV
¿AAs: durante todo el estudio
¿Eval. PK: D1, S2, 6, 12 y 16
Exploratorio:
¿Receptor soluble de transferrina: D1, S12 y 24
¿EQ-5D-5L: Scrn, S12 y 24
¿Prot. PKR: D1; S16
¿Ensayo de flujo PKR: D1, S12
¿RM hepática (eval. concent. hierro): Scrn, S24.

JUSTIFICACION AG348-C-006 es un ensayo clínico para evaluar el fármaco en investigación denominado AG-348 en pacientes con deficiencia de piruvato cinasa (PKD), una enfermedad de la sangre rara que no requiere transfusiones regulares. El objetivo es evaluar qué tal funciona AG-348, al aumentar las concentraciones de hemoglobina y mejorar otros indicadores de anemia, en comparación con el
placebo (comprimidos sin fármaco activo). Otros objetivos adicionales de este estudio son evaluar la seguridad de AG-348 en comparación con el placebo, evaluar la cantidad de AG-348 que entra en la sangre y el tiempo que permanece en la sangre, y evaluar la calidad de vida. El uso de AG-348 es experimental, lo que quiere decir que el fármaco no está aprobado por las autoridades reguladoras del mundo.
Las personas con PKD tienen déficit de una proteína específica (llamada «piruvato cinasa R» o PKR) que se necesita para mantener los glóbulos rojos sanos. Debido a esto, los pacientes con PKD tienen menos glóbulos rojos (anemia) que causa fatiga, ictericia (una coloración amarillenta de la piel y del blanco de los ojos), y a veces dificultad para respirar. AG-348 es un químico (sustancia sintética), que se toma en comprimidos por vía oral, que se fija a la PKR. Se cree que AG-348 puede aumentar la actividad de esta proteína, por lo que ayuda al cuerpo a producir glóbulos rojos normales y reducir la necesidad de transfusiones sanguíneas.
Todos los pacientes en este estudio recibirán AG-348 o un placebo por un período de entre 24 a 27 semanas. Se probarán tres niveles de dosis prescritos en este estudio y, ni los pacientes ni el médico del estudio ni el personal del centro, ni el Promotor, sabrán si los pacientes están recibiendo AG-348 o placebo. Esto se hace para garantizar que cualquier efecto del tratamiento que experimente se
interprete de manera objetiva. Los pacientes tienen la misma probabilidad de recibir AG-348 o el placebo porque el tratamiento será asignado al azar por un ordenador.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 76.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 13/07/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 12/07/2018. FECHA DICTAMEN 06/07/2018. FECHA INICIO PREVISTA 30/09/2018. FECHA INICIO REAL 26/11/2018. FECHA FIN ESPAÑA 30/04/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 05/02/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Agios Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 88 Sidney Street MA 02139-4169 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Director, Scientific Communications. TELÉFONO +1 844 633 2332. FAX . FINANCIADOR Agios Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 4: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO AG-348 sulfate hydrate. CÓDIGO AG-348. DETALLE The maximum total duration that a subject could receive AG-348 in this study is 24 weeks (not including time required to taper study drug). PRINCIPIOS ACTIVOS None. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.