Estudio en fase 1b/2 del tratamiento combinado con Ibrutinib en tumores gastrointestinales y genitourinarios avanzados seleccionados.

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003656-40.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio en fase 1b/2 del tratamiento combinado con Ibrutinib en tumores gastrointestinales y genitourinarios avanzados seleccionados.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase 1b/2 del tratamiento combinado con Ibrutinib en tumores gastrointestinales y genitourinarios avanzados seleccionados.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de estómago-gestroesofágico, cáncer de colon.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma de células renales (CCR) metastásico previamente tratado, carcinoma urotelial avanzado, adenocarcinoma gástrico avanzado (incluyendo gastroesofágico [UGE]) y adenocarcinoma colorrectal (ACR) metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Relacionados con la enfermedad
1.Confirmado histológicamente:
CCR (células claras)
Carcinoma urotelial (células transicionales)
Adenocarcinoma gástrico o UGE
EFGR de K-RAS de tipo salvaje que expresa ACR
2.Una o más lesiones medibles según los criterios de RECIST 1.1.
3.Se deben cumplir los siguientes criterios previos:
CCR metastásico: mínimo de 1 y un máximo de 4 pautas posológicas anteriores, una o más de las cuales debe haber incluido VEGF-TKI
Carcinoma urotelial avanzado (localmente recurrente y/o metastásico): mínimo de 1 y máximo de 2 pautas posológicas anteriores, una de las cuales debe incluir cisplatino
Carcinoma gástrico o de UGE avanzado (localmente recurrente y/o metastásico): mínimo de 1 y máximo de 3 pautas posológicas anteriores, una de las cuales debe incluir fluoropirimidina
CCR metastásico: mínimo de 2 y máximo de 4 pautas posológicas anteriores, que deben haber incluido una con irinotecán y oxaliplatino, o incapacidad para tolerar la quimioterapia con irinotecán
4.El investigador debe evaluar a todos los sujetos para confirmar su idoneidad como candidatos para el tratamiento con everolimus, docetaxel, paclitaxel o cetuximab, según corresponda a su tipo de cáncer.
5.Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa a 3 días de la primera dosis del fármaco en estudio y acceder a usar métodos duales de anticoncepción durante el estudio y durante 1 mes después de la administración de la última dosis del fármaco en estudio. Las mujeres posmenopáusicas
(mayores de 45 años de edad y sin menstruación durante más de 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente quedan exentas de este criterio.
6.Los varones deben usar un método de barrera anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 3 meses después de la administración de la última dosis si es sexualmente activo con una mujer fértil.
Analítica
7. Función hematológica adecuada (independiente del apoyo con transfusiones y factor de crecimiento durante al menos 7 días antes de la inclusión, a excepción de G-CSF pegilado [pegfilgrastim] y darbopoyetina, que se requiere al menos 14 días antes de la inclusión) y que se define como:
Recuento absoluto de neutrófilos más de 1500 células/mm3 (1,5 x 109/L)
Recuento plaquetario más de 80.000 células/mm3 (80 x 109/L)
Hemoglobina más de 8,0 g/dl
8.Función hepática y renal adecuada, definida como:
Aspartato transaminasa sérica (AST) y/o alanina transaminasa (ALT)menos o igual a 5,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN) si hay metástasis hepáticas, o menos o igual a 3 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas
Fosfatasa alcalina menos de 3,0 veces el LSN o menor o igual a 5,0 veces el LSN si hay metástasis hepáticas u óseas
Bilirrubina monos o gual de 1,5 veces el LSN (a menos que el aumento de bilirrubina sea debido al síndrome de Gilbert o tenga un origen no hepático, como hemólisis) con la excepción de los pacientes de la cohorte de adenocarcinoma gástrico en los que se administra docetaxel, la bilirrubina de estos pacientes debe encontrarse dentro de los límites normales (DLN).
Aclaramiento de creatinina estimado mayor o igual a 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
Demografía
9.Hombres y mujeres de más de 18 años de edad
10.Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 1. Para sujetos con CCR o ACR, una puntuación ECOG de 2 puede ser aceptable si es aprobada por el monitor médico.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Relacionados con la enfermedad
1.Tratamiento contra el cáncer (quimioterapia, terapia con anticuerpos, terapia molecular dirigida o producto en investigación) en los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco
(6 semanas para nitrosureas, mitomicina C, o terapias con anticuerpos)
2.Tratamiento previo con:
Everolimus o temsirolimus (cohorte de CCR)
Cualquier taxano (cohorte de carcinoma urotelial)
Cualquier taxano (cohorte de adenocarcinoma gástrico)
Cetuximab o panitumumab (cohorte de ACR)
3.Radioterapia anterior a la lesión medible, a menos que la progresión documentada se haya producido después de la irradiación
4.No recuperación de la radiación terapéutica anterior (persistencia de la toxicidad relacionada con la radiación de grado mayor o igual de 2), o radioterapia programada durante el período del estudio
Afecciones concurrentes
5.Cualquier infección sistémica activa no controlada, incluyendo cualquier infección que requiera tratamiento IV sistémico finalizado menos o 7 días antes del Día 1 del Ciclo 1.
6.Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:
Neoplasias malignas tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante más o 3 años antes de la administración de la primera dosis del fármaco en estudio que el investigador considere que tienen un riesgo de recurrencia bajo
Cáncer de piel no melanocítico adecuadamente tratado o léntigo maligno sin evidencia de enfermedad
Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia actual de enfermedad
7.Tratamiento previo con ibrutinib u otro inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK)
8.ALT y/o AST >1,5 x LSN y fosfatasa alcalina >2,5 x LSN (cohorte de adenocarcinoma gástrico solamente)
9.Alergia o hipersensibilidad a ibrutinib o a cualquier otro componente del tratamiento combinado, incluyendo polisorbato 80 o Cremophor® (aceite de ricino polioxietilado)
10.Toxicidades no resueltas de tratamientos contra el cáncer anteriores, definido como la presencia de acontecimientos adversos de grado 0 o 1 según los criterios terminológicos comunes (CTCAE, versión 4.03) no resueltos
11.Trastornos hemorrágicos conocidos (por ejemplo, enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
12.Neuropatía periférica sensitiva de grado ?3
13.Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inclusión.
14.Enfermedad cerebral o leptomeníngea conocida (la exploración por TAC o RMN del cerebro solo es necesaria en caso de sospecha clínica de afectación del sistema nervioso central)
15.Antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la hepatitis B (VHB) activo
Los pacientes positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B o los anticuerpos de la hepatitis C deben tener una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inclusión. Los sujetos con resultado positivo de la PCR serán excluidos.
16.Cirugía importante en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco en estudio
17.Cualquier enfermedad potencialmente mortal, condición médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto o poner en un peligro indebido los resultados del estudio
18.Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como una arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Estados Unidos (New York Heart Association); o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la inclusión
19.Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal, o enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o total
20.Incapacidad para tragar las cápsulas y/o comprimidos
21.Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
22.Necesidad de tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
23.Mujeres embarazadas o en período de lactancia
24.Rechazo o incapacidad para participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en el estudio.
25.Incapacidad para entender el propósito y los riesgos del estudio y para proporcionar un formulario de consentimiento informado (FCI) firmado y fechado y la autorización para el uso de información sanitaria protegida (de acuerdo con las normativas de privacidad nacional y local del sujeto).

VARIABLES PRINCIPALES Fase 1b:
Objetivo principal:
Determinar la dosis recomendada para la Fase 2 (DRF2) de ibrutinib en combinación con everolimus para CCR, de paclitaxel para carcinoma urotelial, de docetaxel para adenocarcinoma gástrico y de cetuximab para ACR.

Fase 2:
Objetivos principales:
Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) del tratamiento combinado con ibrutinib para el CCR y el carcinoma urotelial
Evaluar la TRG del tratamiento combinado con ibrutinib para el adenocarcinoma gástrico y el ARC.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase 1b:
Objetivos secundarios:
Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte
Evaluar la seguridad y la tolerancia del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte
Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE) del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte
Evaluar la farmacocinética (FC) del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte

Fase 2
Objetivos secundarios:
Evaluar la SSP del tratamiento combinado con ibrutinib para el adenocarcinoma gástrico y el ACR
Evaluar la TRG del tratamiento combinado con ibrutinib para el CCR y el carcinoma urotelial
Evaluar la TCE del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte
Evaluar la mediana de la supervivencia global (SG) del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte
Evaluar la seguridad y la tolerancia del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 1b:
Objetivo principal:
Determinar la dosis recomendada para la Fase 2 (DRF2) de ibrutinib en combinación con everolimus para CCR, de paclitaxel para carcinoma urotelial, de docetaxel para adenocarcinoma gástrico y de cetuximab para ACR.

Fase 2:
Objetivos principales:
Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) del tratamiento combinado con ibrutinib para el CCR y el carcinoma urotelial
Evaluar la TRG del tratamiento combinado con ibrutinib para el adenocarcinoma gástrico y el ARC.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios
Fase 1b:
Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte.
Evaluar la seguridad y la tolerancia del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte.
Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE) del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte.
Evaluar la farmacocinética (FC) del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte.
Fase 2:
Evaluar la SSP del tratamiento combinado con ibrutinib para el adenocarcinoma gástrico y el ACR.
Evaluar la TRG del tratamiento combinado con ibrutinib para el CCR y el carcinoma urotelial.
Evaluar la TCE del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte
Evaluar la mediana de la supervivencia global (SG) del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte
Evaluar la seguridad y la tolerancia del tratamiento combinado con ibrutinib en cada cohorte.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Un comité de revisión del nivel de dosis (CRND) evaluará los datos de seguridad al finalizar la parte inicial de la Fase 1b inicial en cada cohorte para determinar la DRF2 antes de continuar con la inscripción en la Fase 2.
El período de observación de la TLD durará 21 días después del inicio del tratamiento combinado.
La Fase 1b del estudio seguirá un diseño de reducción de dosis de 6 + 3. En cualquier cohorte dada, si 2 sujetos del primer grupo de 6 sujetos experimentan una TLD, se inscribirán otros 3 sujetos con el mismo nivel de dosis. Si 3 o más de 9 sujetos en total experimentan una TLD, se realizará una reducción de la dosis y otros 6 sujetos serán tratados con un nivel de dosis inferior.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN CCR:único análisis provisional de intranscendencia cuando el 25º paciente finalice 6m de seguimiento. %de sujetos con SSP sin acontecimientos a los 6m se evaluará junto con otros datos de seg y efic para determinar si el estudio debe seguir. Carcinoma urotelial:Se realizará único análisis provisional de la intranscendencia cuando el 25ºsujeto haya finalizado los 4m de seguimiento. La proporción de sujetos con SSP sin acontecimientos a los 4m se evaluará junto con datos de seg y efic para determinar si el estudio debe seguir. Adenocarcinoma gástrico y ACR. Las cohortes emplean diseño minimax de Simon de 2etapas que implica el criterio de valoración de la TRG. Los datos que apoyen la continuación en la 2ª etapa serán la mejor tasa respuesta RC o RP combinada con otros datos de seg y efic.

JUSTIFICACION Pharmacyclics LLC está estudiando la combinación de ibrutinib con: everolimus, paclitaxel, docetaxel y cetuximab. Paclitaxel se usa como parte del tratamiento estándar para el cáncer de vejiga. Ibrutinib (IMBRUVICA®) ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de: 1) linfoma de células de manto (LCM) en pacientes que han recibido al menos una terapia previa, 2) leucemia linfocítica crónica (LLC) en pacientes que han recibido al menos una terapia previa, 3) LLC en pacientes con deleción 17p y 4) macroglobulinemia de Waldenström. Ibrutinib (IMBRUVICA®) también ha sido aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de LLC en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo y en pacientes con mutaciones genéticas denominadas deleción 17p o mutación TP53, LCM en pacientes cuya enfermedad no ha respondido al tratamiento previo o ha reaparecido después de este y macroglobulinemia de Waldenström. Ibrutinib no está aprobado para el tratamiento del cáncer de riñón, vejiga, estómago o colon y, por lo tanto, se considera experimental. Ibrutinib es un tipo de medicamento denominado ¿inhibidor de quinasa¿. Se cree que la quinasa específica bloqueada por ibrutinib es la que ayuda a las células cancerosas de la sangre a vivir y crecer. Mediante el bloqueo de la actividad de esta quinasa específica, es posible que ibrutinib pueda matar las células cancerosas o impedir que crezcan. Everolimus, paclitaxel, docetaxel y cetuximab son medicamentos que pueden detener la división y crecimiento de las células cancerosas, las cuales mueren finalmente. Este estudio tiene dos fases: Fase 1b: esta fase probará diferentes dosis de ibrutinib en combinación con dosis fijas de los medicamentos estándar para decidir cuál será la dosis de ibrutinib que se utilizará en la fase 2 para cada tipo de cáncer. Fase 2: esta fase probará los efectos de ibrutinib en combinación con los medicamentos estándar sobre el cáncer de riñón, vejiga, estómago o colon.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES No. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 189.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 17/02/2016. FECHA DICTAMEN 04/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/02/2016. FECHA INICIO REAL 06/07/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pharmacyclics LLC. DOMICILIO PROMOTOR 995 East Arques Avenue 94085 Sunnyvale, CA. PERSONA DE CONTACTO Pharmacyclics LLC - Clinical Trial Manager. TELÉFONO 1 425 968 2664. FINANCIADOR Pharmacyclics LLC. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO).

CENTRO 5: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Paclitaxel. DETALLE Paclitaxel should be administered as a 180 minute infusion through an in-line filter with a microporous membrane not greater than 0.22 microns. Paclitaxel should be given at a dose level of 80mg/m2, once weekly, in continual 3 weekly cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: DOCETAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Docetaxel. NOMBRE CIENTÍFICO Docetaxel. DETALLE Docetaxel should be administered as a 1-hour infusion at a dose level of 75mg/m2, given in continual 21 day cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS DOCETAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: CETUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cetuximab. DETALLE Initial dose is 400 mg/m2 administered as a 120-minute IV infusion (maximum infusion rate 10 mg/min). Subsequent weekly dose (all other infusions) is 250 mg/m2 infused over 60 minutes (maximum infusion rate 10 mg/min). Dose to be given weekly. PRINCIPIOS ACTIVOS CETUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: IBRUTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Ibrutinib (PCI-32765). NOMBRE CIENTÍFICO Ibrutinib. DETALLE 21-day cycles until unacceptable toxicity or disease progression occurs. PRINCIPIOS ACTIVOS IBRUTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: EVEROLIMUS

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Everolimus. NOMBRE CIENTÍFICO Everolimus. DETALLE Everolimus will be administered in continual 21 day cycles. The first dose will be delivered in the clinic on Day 1, after which subsequent dosing will normally be on an outpatient basis. PRINCIPIOS ACTIVOS EVEROLIMUS. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.