Estudio en fase III, multicéntrico, abierto y aleatorizado para evaluar la eficacia y la seguridad del fedratinib comparado con la mejor terapia disponible en pacientes con mielofibrosis primaria de riesgo intermedio o alto riesgo según el Sistema dinámico internacional de puntuación pronóstica (DIPSS), mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial tratados previamente con ruxolitinib.

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003411-21.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio en el que se comparan las actuales terapias de referencia con fedratinib para el tratamiento de la mielofibrosis (diagnosticada sola o después de una policitemia vera o una trombocitemia esencial) en pacientes que han recibido previamente ruxolitinib.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, multicéntrico, abierto y aleatorizado para evaluar la eficacia y la seguridad del fedratinib comparado con la mejor terapia disponible en pacientes con mielofibrosis primaria de riesgo intermedio o alto riesgo según el Sistema dinámico internacional de puntuación pronóstica (DIPSS), mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial tratados previamente con ruxolitinib.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de médula ósea en el que el crecimiento normal de las células sanguíneas se ve afectado y empiezan a formarse fibras de colágeno en la médula.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mielofibrosis primaria, mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El sujeto debe tener como mínimo 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI)
2. El sujeto debe tener una puntuación de 0, 1 o 2 en la escala de estado funcional (EF) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group)
3. Al sujeto le deben haber diagnosticado mielofibrosis primaria (MFP) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 o mielofibrosis post-policitemia vera (post-PV) o post-trombocitemia esencial (post-TE) según los criterios del Grupo internacional de trabajo para el estudio y tratamiento de la mielofibrosis (IWG-MRT, International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment) 2007, confirmado mediante el informe anatomopatológico más reciente
4. El sujeto debe tener una puntuación de riesgo moderado-2 o alto según el DIPSS
5. El sujeto debe tener esplenomegalia mensurable durante el periodo de selección, manifestada por un volumen esplénico >= 450 cm3 en una RMN o TC y por un tamaño del bazo a la palpación >= 5 cm bajo el margen costal izquierdo
6. El paciente tiene una puntuación de síntomas totales mensurables >= 1 según el formulario de evaluación de los síntomas de mielofibrosis (MFSAF)
7. El sujeto debe haber estado expuesto previamente al ruxolitinib y cumplir al menos uno de los siguientes criterios (a y/o b)

a. Tratamiento con ruxolitinib durante un período >= 3 meses con una respuesta de eficacia insuficiente (resistente), definida como una reducción < 10 % del volumen esplénico determinada mediante RMN o una disminución< 30 % con respecto al momento basal del tamaño del bazo a la palpación o recaída (recidiva) a dichos parámetros tras una respuesta inicial
b. Tratamiento con ruxolitinib durante un período >= 28 días, complicado por alguna de las siguientes circunstancias (intolerancia):

- Necesidad de una transfusión de eritrocitos (al menos 2 unidades/mes durante 2 meses) o
- AA de trombocitopenia, anemia, hematoma y/o hemorragia de grado >= 3 durante el tratamiento con ruxolitinib

8. Las toxicidades relacionadas con la terapia previa deben haber remitido hasta el grado 1 o hasta el valor basal previo al tratamiento antes del inicio de la última terapia anterior a la aleatorización
9. El sujeto debe entender y firmar voluntariamente un FCI antes de someterse a ninguna evaluación o procedimiento asociado al estudio
10. El sujeto debe querer y poder cumplir el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo
11. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben:
a. Obtener 2 resultados negativos en sendas pruebas de embarazo, verificados por el investigador durante la selección antes de comenzar el tratamiento del estudio. Acceder a realizarse pruebas de embarazo continuadas a lo largo del estudio y tras finalizar el tratamiento del estudio. Esto es válido incluso si la paciente mantiene una abstinencia real en lo que respecta a las relaciones sexuales heterosexuales.
b. Comprometerse a mantener una abstinencia real en lo que respecta a las relaciones sexuales heterosexuales (que deberá revisarse mensualmente y registrarse en el documento fuente) o estar de acuerdo y ser capaz de usar métodos anticonceptivos muy eficaces de manera ininterrumpida desde los 14 días anteriores al inicio del producto en investigación, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de su administración) y durante los 30 días posteriores a la interrupción de dicho tratamiento.
12 Los pacientes varones deben:
Mantener una abstinencia real (que deberá revisarse mensualmente) o aceptar usar un preservativo durante las relaciones sexuales con mujeres embarazadas o en edad fértil mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la administración y al menos durante los 30 días siguientes a la interrupción del producto en investigación o durante un plazo mayor si es necesario para cada compuesto o si así lo exige la normativa local, incluso si se han sometido a una vasectomía con resultado satisfactorio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas:
a. Plaquetas < 50 × 109/l
b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 x 109/l
c. Recuento de leucocitos (RL) >100 × 109/l
d. Mieloblastos >= 5 % en sangre periférica
e. Índice de filtración glomerular estimado < 30 ml/min/1.73 m2 (de acuerdo con la fórmula de la modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD, Modification of Diet in Renal Disease])
f. Amilasa o lipasa sérica > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
g Aspartato-aminotransferasa (AST) o alanina-aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
h. Bilirrubina total > 1,5 veces el LSN; los sujetos con una bilirrubina total entre 1,5 y 3,0 veces el LSN podrán participar si el porcentaje de bilirrubina directa es < 25 % de la bilirrubina total

2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
3. Sujetos que se hayan sometido a una esplenectomía
4. Sujetos con un trasplante de células madre hematopoyéticas previo o programado
5. Sujetos con antecedentes de encefalopatía de Wernicke (EW)
6. Sujetos con signos o síntomas de EW (por ejemplo, ataxia grave, parálisis ocular o signos cerebelosos) sin descarte de EW confirmado mediante el nivel de tiamina y una RMN cerebral
7. Sujetos con carencia de tiamina, definida como un nivel de tiamina en sangre entera por debajo del intervalo normal de referencia del centro y sin corrección demostrada antes de la aleatorización
8. Sujetos que reciban tratamiento simultáneo o utilicen fármacos, plantas medicinales o alimentos que sean inductores potentes conocidos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), sustratos sensibles del CYP3A4 con estrecho margen terapéutico, sustratos sensibles del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) con estrecho margen terapéutico o sustratos sensibles del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) con estrecho margen terapéutico
9. Sujetos que reciban quimioterapia o tratamiento con inmunomoduladores (por ejemplo, talidomida, interferón ¿), anagrelida, inmunodepresores, corticoesteroides sistémicos > 10 mg/día de prednisona o un equivalente.
Los sujetos expuestos a la hidroxiurea (por ejemplo, Hydrea) en el pasado pueden incluirse en el estudio siempre que no se les haya administrado en los 14 días previos a la aleatorización
10. Sujetos que hayan recibido ruxolitinib en los 14 días previos a la aleatorización
11. Sujetos con exposición previa a inhibidores de la cinasa de Jano (JAK) aparte del tratamiento con ruxolitinib
12. Sujetos en tratamiento con aspirina en dosis > 150 mg diarios
13. Sujetos sometidos a cirugía mayor en los 28 días previos a la aleatorización
14. Sujetos con diagnóstico de hepatopatía crónica (por ejemplo, hepatopatía alcohólica crónica, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria, hemocromatosis, esteatohepatitis no alcohólica)
15. Sujetos con neoplasia maligna previa distinta de la enfermedad en estudio, a menos que no hayan necesitado tratamiento para ella durante al menos los 3 años previos a la aleatorización. No obstante, podrán participar los sujetos con las siguientes enfermedades pasadas/simultáneas tratadas satisfactoriamente: cáncer de piel no invasivo, cáncer cervicouterino localizado, carcinoma de mama localizado, hallazgo histológico casual de cáncer de próstata (T1a o T1b en el sistema de estadificación por tumor, ganglios y metástasis [TNM]) o que hayan superado la enfermedad y estén recibiendo solamente tratamiento hormonal
16. Sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York [New York Heart Association])
17. Sujetos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B infecciosa activa conocida y/o hepatitis C infecciosa activa conocida
18. Sujetos con infección grave activa
19. Sujetos con afecciones importantes gástricas o de otro tipo que inhibirían la absorción de medicamentos orales
20. Sujetos que no sean capaces de tragar cápsulas
21. Sujetos con alguna enfermedad, anomalía analítica o trastorno psiquiátrico importantes que les impedirían participar en el estudio

22. Sujetos con alguna afección, incluida la presencia de anomalías analíticas, que, de participar en el estudio, los situaría en una situación de riesgo inaceptable
23. Sujetos con alguna afección que pueda interferir con la capacidad de interpretar los datos del estudio
24. Sujetos que participen en cualquier estudio de un producto en investigación (fármaco, sustancia biológica o dispositivo) en los 30 días previos a la aleatorización
25. Paciente con una expectativa de vida inferior a 6 meses.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta del volumen esplénico (TR).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tasa de respuesta sintomática (TRS)
2. Tasa de respuesta del volumen esplénico (TR25).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el porcentaje de pacientes con una reducción del volumen esplénico de al menos el 35 % en el grupo de fedratinib y en el de la mejor terapia disponible (MTD).

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar síntomas asociados a mielofibrosis según Formulario evaluación síntomas mielofibrosis (MFSAF) (anexo B)
-Evaluar % pacientes que presenten una reducción de al menos el 25 % de su volumen esplénico (RVE)
-Evaluar seguridad fedratinib
-Evaluar, mediante palpación, la reducción tamaño bazo
-Evaluar durabilidad de la respuesta esplénica mediante resonancia magnética nuclear (RMN)/tomografía computarizada (TC) y palpación
-Evaluar durabilidad respuesta sintomática
-Evaluar bazo y supervivencia sin progresión de la enfermedad
-Valorar eficacia de la estrategia de atenuación de riesgos para acontecimientos gastrointestinales y la encefalopatía de Wernicke (EW)
-Evaluar calidad de vida relacionada con la salud mediante Cuestionario calidad vida C30 de Organización europea para la investigación y tratamiento cáncer (EORTC QLQ-C30) (anexo C)
-Evaluar resultados percibidos por pacientes (RPP) según resultados cuestionario EQ-5D-5L (anexo D)
-Evaluar supervivencia global (SG).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde la selección hasta el final del ciclo 6.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Desde el D1C1 hasta el final del ciclo 6
2. Desde la selección hasta el final del ciclo 6.

JUSTIFICACION La mielofibrosis neoplásica mieloproliferativa es una enfermedad grave, potencialmente mortal. Afecta la médula ósea (parte blanda del interior de los huesos que produce glóbulos sanguíneos) y provoca fibrosis disminuyendo la producción de glóbulos rojos, blancos y plaquetas que circulan en sangre. También puede producir síntomas como picor, sudores nocturnos, dolor muscular y óseo, molestias abdominales, saciedad precoz, dolor bajo las costillas del lado izquierdo por distensión del bazo y cansancio.
Actualmente, el trasplante de células madre (transferir células madre de donante sano al paciente) es el único tratamiento para obtener una remisión a largo plazo en pacientes con mielofibrosis. No obstante, como la edad media a que se diagnostica es 65 años, la mayoría de pacientes no son aptos para este tratamiento. Por tanto, las opciones de tratamiento disponibles ayudan básicamente a aliviar síntomas de la enfermedad, como anemia, picor y sudores nocturnos, y a reducir el tamaño del bazo. Hasta ahora, ninguno de estos tratamientos centrados en síntomas ha cambiado el comportamiento de la enfermedad en el tiempo.
El único tratamiento autorizado disponible es ruxolitinib. Para pacientes tratados anteriormente con ruxolitinib sin resultados positivos no existe ningún otro tratamiento aprobado y su pronóstico es malo.
El promotor está realizando este estudio clínico con un fármaco en investigación llamado fedratinib que se está estudiando para tratar la mielofibrosis neoplásica mieloproliferativa en pacientes previamente tratados con ruxolitinib.
El principal objetivo del estudio es comprobar la eficacia del tratamiento del estudio en la reducción del volumen del bazo (espacio que ocupa en el cuerpo) al final de 6 ciclos de tratamiento del estudio (cada uno de 28 días) y durante el periodo de tratamiento.
Participarán unos 190 pacientes de todo el mundo. La duración media prevista para la participación de los pacientes en el estudio es de unos 2 años.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 192.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 16/05/2019. FECHA DICTAMEN 10/05/2019. FECHA INICIO PREVISTA 17/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Impact Biomedicines, Inc., a Wholly Owned Subsidiary of Celgene Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 86 Morris Avenue N.J. 07901 Summit. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +1 888 260 1599. FAX . FINANCIADOR Celgene Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 4: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO Barakaldo. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 10: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO Alicante/Alacant. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Fedratinib. DETALLE The average treatment duration is expected to be approximately 12 months and not to exceed 5 years. The actual study duration for an individual subject will be dependent upon the actual treatment duration and survival. PRINCIPIOS ACTIVOS fedratinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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