Estudio doble ciego de fase II de asignación aleatoria que evalúa el papel de la terapia de mantenimiento con cabozantinib en Sarcoma Indiferenciado de Alto Grado Limitado al Útero (HGUS) posterior a una cirugía o después de la estabilización o respuesta a doxorrubicina +/- ifosfamida en tratamiento metastásico de primera línea.

Fecha: 2015-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-000762-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio doble ciego de fase II de asignación aleatoria que evalúa el papel de la terapia de mantenimiento con cabozantinib en Sarcoma Indiferenciado de Alto Grado Limitado al Útero (HGUS) posterior a una cirugía o después de la estabilización o respuesta a doxorrubicina +/- ifosfamida en tratamiento metastásico de primera línea.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio doble ciego de fase II de asignación aleatoria que evalúa el papel de la terapia de mantenimiento con cabozantinib en Sarcoma Indiferenciado de Alto Grado Limitado al Útero (HGUS) posterior a una cirugía o después de la estabilización o respuesta a doxorrubicina +/- ifosfamida en tratamiento metastásico de primera línea.

INDICACIÓN PÚBLICA Sarcoma de útero.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Sarcoma Indiferenciado de Alto Grado Limitado al Útero.

CRITERIOS INCLUSIÓN En el registro
? Los pacientes que son apropiados para el tratamiento con doxorrubicina +/- ifosfamida y se incluyen dentro de una de las siguientes poblaciones de pacientes:
? Localmente avanzada: HGUS recientemente diagnosticado con enfermedad avanzada (etapa III o IV) o enfermedad residual después de cirugía primaria
? Metastásica: HGUS diagnosticado con recaída de la enfermedad después de tratamiento local de tumor primario
Los siguientes tipos de tumores NO son elegibles: ESS de bajo grado, leiomiosarcoma (grado bajo, intermedio o alto), carcinosarcoma, adenosarcoma, rabdomiosarcoma (alveolar o embrionario) y PNET (tumor neuroectodérmico primitivo) de tejido blando en cérvix o útero.
? Se envía 1 bloque de formalina fijado y embebido en parafina (FFPE) de tejido tumoral (si no está disponible, al menos 1 H/E (hematoxilina y eosina) y 15 preparaciones sin teñir) después del registro de un paciente.La revisión histológica central es obligatoria para confirmar la histología y el nivel.
? Los pacientes deben tener 18 años como mínimo.
? Antes del registro del paciente en el estudio, debe obtenerse su consentimiento informado por escrito para la recolección central del bloque de tejido o de las preparaciones y de cualquier otro procedimiento específico o realización de pruebas específicas para este estudio según la ICH/BPC y la normativa local/nacional, que permite la recolección, el almacenamiento y el análisis del tejido y los procedimientos de análisis.
En la asignación aleatoria
? Confirmación patológica central: Evidencia histológica de Sarcoma Indiferenciado de Alto Grado Uterino (HGUS)
? Los pacientes no progresivos (CR, PR, SD) al final de la quimioterapia estándar de primera línea (4 a 6 ciclos de doxorrubicina solamente o en combinación con ifosfamida).
? No contraindicaciones para el tratamiento con cabozantinib (p. ej. no se conoce reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a los fármacos químicamente relacionados con cabozantinib)
? Los pacientes pueden deglutir y retener comprimidos orales.
? No se planificará quimioterapia, radioterapia, tratamiento con radionucleicos, inhibidores de moléculas pequeña tirosina quinasa (TKI) o tratamientos hormonales, así como con cualquier otro agente en investigación durante el periodo de tratamiento.
? Estado funcional de la OMS/ECOG 0-2
? El enfermo tiene función orgánica y medular y valores de laboratorio dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de Cabozantinib en los siguientes limites:
? Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ? 1500/mm3 sin respaldo del factor estimulante de colonias durante 7 días
? Plaquetas ? 100,000/mm3
? Hemoglobina > 9,0 g/dL
? Bilirrubina ? 1,5 × el límite superior del valor normal (ULN).Para sujetos con la enfermedad conocida de Gilbert, la bilirrubina es ? 3,0 mg/dL
? Albúmina sérica ? 2,8 g/dl
? Creatinina sérica ? 1,5 × ULN o eliminación de creatinina (CrCl) ? 50 mL/min. Para estimar la eliminación de creatinina, debe usarse la ecuación de Cockcroft y Gault: CrCl (mL/min) = (140 ? edad) × wt (kg) / (creatinina sérica × 72) × 0,85
? Alaninaaminotransferasa (ALT) y aspartatoaminotransferasa (AST) ? 3,0 x ULN
? Lipasa < 2,0 x el límite superior del valor normal y evidencia no radiológica o clínica de pancreatitis
? Tira reactiva de orina: En el caso de Tira reactiva de orina ? 2+, determine la proteinuria en proporción a la creatinina (UPCR) por análisis cuantitativo; si la UPCR ? 1, entonces debe evaluarse la proteinuria durante 24 horas.Cualquier paciente con proteína > 150 mg durante 24 horas no sería elegible.
? Fósforo en suero, calcio, magnesio y potasio ? LLN
? Tiempo de protrombina (TP) o índice internacional normalizado (INN) ? 1,2 el límite superior del valor normal (ULN)
Nota: los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante (tienen que cambiar a heparina de bajo peso molecular antes de comenzar el tratamiento ya que warfarina y moléculas que contienen 4-hidroxicumarina relacionada no están permitidos) son elegibles si su TP o INN o PTT es estable y está dentro de los valores recomendados para el nivel deseado de anticoagulación.
Nota: se aceptan pacientes con rango intermedio de los valores normales de +/- 5 % para hematología y +/- 10% para bioquímica.
? La función cardíaca clínicamente normal basada en el límite inferior del valor normal institucional (FEVI evaluada por MUGA o ECHO), ECG normal de 12 derivaciones (no presenta prolongación de intervalo QT corregido (QTc) >480mseg) y sin historial de uno o más de las siguientes condiciones de enfermedades cardiovasculares en los últimos 6 meses:
? Angioplastia cardíaca o stent
? Infarto de miocardio
? Angina inestable
? Injerto de derivación de coronarias
? Enfermedad vascular periférica sintomática
? Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según lo define la New York HeartAssociation (NYHA).

CRITERIOS EXCLUSIÓN ? No presenta hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción de la tiroides dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
? No se permitirán pacientes con hipertensión deficientemente controlada definida al inicio como presión arterial (BP) >150/90
? Se excluyen: Pacientes que han padecido accidentes cerebrovasculares en algún momento en el pasado, pacientes que han padecido ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, pacientes que han padecido una trombosis venosa profunda (DVT) o embolia pulmonar durante los últimos 6 meses.
Nota: son elegibles los pacientes con DVT reciente que han sido tratados con agentes de anticoagulación terapéutica y permanecen estables durante por lo menos 6 semanas.
? No trastornos gastrointestinales especialmente aquellos asociados con alto riesgo de perforación o formación de fístula que incluyen:
? Cualquiera de lo siguiente dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
? Metástasis/tumor intraabdominal ?conocido? que invade la mucosa gastrointestinal
? Úlcera péptica activa,
? Enfermedad intestinal inflamatoria (inclusive colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
? Síndrome de mala absorción
? Cualquiera de lo siguiente dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
? Fístula abdominal o vaginal
? perforación gastrointestinal
? oclusión intestinal u obstrucción de la salida gástrica
? Absceso intraabdominal. Nota: la resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con Cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
? No se permitirán pacientes con evidencia radiográfica de lesión(ones) pulmonar(es) cavitada(s).
? No se permitirán pacientes con tumor en contacto con, invadiendo a o recubriendo cualquier vaso sanguíneo importante.
? Ningún paciente debe presentar evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
? No presentar evidencia de hemorragia activa o diátesis hemorrágica.
? No presencia de hemoptisis ? 2,5ml de glóbulos rojos dentro de los 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
? No presenta signos que indiquen hemorragia pulmonar dentro de los 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Nota: cualquier paciente con historial anterior de hemoptisis asociada con enfermedad metástasica debe tener un broncoscopía para descartar las lesiones endobronquiales. Un paciente con una lesión endobronquial se excluiría del estudio.
? No hay hemorragia gastrointestinal significativa clínicamente dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
? No presenta cirugía o trauma importante dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y cualquier herida, fractura, o úlcera debería cicatrizar por completo.
? Ningún tratamiento planificado o concurrente con inductores o inhibidores importantes de citocromo P450 3A4/5 (es necesario un periodo de lavado de una semana para pacientes que ya están bajo estos tratamientos)
? Las mujeres con posibilidad de embarazo (WOCBP) deben disponer de una prueba de embarazo de suero u orina negativa dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
? Los pacientes con potencial de embarazo/reproducción deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados, según lo defina el investigador, durante el periodo de tratamiento y durante al menos 4 meses después del último tratamiento del estudio.
? Los sujetos de sexo femenino que estén amamantando deben interrumpir esta práctica antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta ocho semanas después del último tratamiento.
? No presentar condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda obstaculizar el cumplimiento con el protocolo del estudio y el programa de seguimiento. Estas condiciones se analizarán con el paciente antes de su inscripción en el ensayo.

VARIABLES PRINCIPALES supervivencia libre de progresión.

VARIABLES SECUNDARIAS ? Supervivencia libre de progresión de la enfermedad (RECIST 1.1)
? Supervivencia general.
? Tasa de respuesta (RR) y duración de la respuesta a cabozantinib (RECIST 1.1)
? Tasa de respuesta a quimioterapia basada en doxorrubicina después del registro de los enfermos en el estudio para los pacientes con enfermedad medible
? Calidad de vida relacionada con la salud
? Seguridad de cabozantinib.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del ensayo es evaluar, en HGUS, la eficacia (PFS a los 4 meses) del tratamiento de mantenimiento con cabozantinib en comparación con placebo después del beneficio clínico (CR, PR y SD) de la quimioterapia estándar (doxorrubicina +/- ifosfamida) (administrada como tratamiento adyuvante después de cirugía curativa, o para la enfermedad metastásica o localmente avanzada).

OBJETIVO SECUNDARIO ? Evaluar la eficacia del tratamiento de mantenimiento con cabozantinib en comparación con placebo, a través de la supervivencia específica de la enfermedad (SLP) y la supervivencia global (SG) y, entre los pacientes con enfermedad medible, a través dela tasa de respuesta (RR) y la duración de la respuesta.
? Describir el perfil de seguridad de cabozantinib en pacientes con HGUS
? Explorar la tasa de respuesta a la quimioterapia en tratamientos de primera línea para pacientes con enfermedad medible.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 4 meses después de la asignación aleatoria de cabozantinib o placebo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NA.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 78.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD No. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 11/03/2015. FECHA DICTAMEN 09/10/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/09/2014. FECHA INICIO REAL 02/09/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). DOMICILIO PROMOTOR Av E. Mounier 83/11 1200 BRUSSELS. PERSONA DE CONTACTO European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) - Clinical Operations Department. TELÉFONO +32 2 774 1062. FINANCIADOR European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) , Exelixis. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cabozantinib. CÓDIGO XL184. DETALLE 2 years (2 años). PRINCIPIOS ACTIVOS CABOZANTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.