Estudio del tratamiento de primera línea del carcinoma de esófago con quimioterapia frente a quimioterapia + pembrolizumab.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000958-19.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio del tratamiento de primera línea del carcinoma de esófago con
quimioterapia frente a quimioterapia + pembrolizumab.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de Pembrolizumab (MK-3475) en combinación con Cisplatino y 5-Fluorouracilo en comparación con Placebo en combinación con Cisplatino y 5-Fluorouracilo como tratamiento de primera línea en sujetos con carcinoma de esófago avanzado o metastásico (KEYNOTE-590).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de esófago o unión entre esófago y estómago.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tratamiento de primera línea de sujetos con adenocarcinoma o carcinoma epidermoide de esófago localmente avanzado e irresecable o metastásico o con adenocarcinoma de la unión esofagogástrica de tipo 1 de Siewert avanzado o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Estar dispuesto a otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaz de hacerlo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
2. Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
3. Tener un diagnóstico confirmado mediante histología o citología de adenocarcinoma o carcinoma epidermoide de esófago localmente avanzado e irresecable o metastásico o de adenocarcinoma de la UEG de tipo 1 de Siewert avanzado o metastásico. a. Los sujetos que presenten invasión directa de los órganos adyacentes, como la aorta o la tráquea (enfermedad T4b) se someterán a una evaluación minuciosa para determinar el riesgo de hemorragia antes de su inclusión y será obligatorio consultar al promotor antes de proceder a su reclutamiento. b. No podrán participar sujetos con adenocarcinoma de la UEG de tipo 1 de Siewert con receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-2/neu (HER-2/neu) positivo. En caso de desconocerse el estado relativo a HER-2/neu, el centro tendrá que seguir las normas locales en relación con el análisis de HER-2/neu.
4. Tener enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación radiológica o del investigador del centro local. Una lesión situada en una zona irradiada anteriormente se puede considerar una lesión diana si se demuestra que ha progresado y se considera que es mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1.
5. Tener un estado funcional del ECOG de 0 o 1.
6. Proporcionar una muestra de tejido de obtención reciente o de archivo para el análisis intratumoral del PEG relacionado con el sistema inmunitario y el análisis inmunohistoquímico de PD-L1. Es preferible utilizar tejido de obtención reciente. Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) a los cortes para microscopio. Se necesitarán nuevas muestras en caso de que ninguna
de las facilitadas (de archivo o recientes) sea adecuada. Para los fines de este estudio, «tejido de obtención reciente» se refiere a tejido obtenido entre la última línea de tratamiento y la primera dosis de la medicación del estudio. a. El laboratorio central deberá confirmar la idoneidad de la muestra de tejido tumoral antes de la aleatorización del sujeto en el estudio. Si se proporcionan varias muestras tumorales, el laboratorio central deberá confirmar que al menos una es adecuada antes de la inclusión del sujeto. b. En el caso de los sujetos de los que no puedan obtenerse muestras recientes (por ejemplo, inaccesibilidad o problemas de seguridad del sujeto), podrá remitirse una muestra de archivo.
c. Cuando se proporcione tejido de obtención reciente y se disponga de una muestra de tejido de archivo, también deberá facilitarse esta para respaldar la evaluación de la utilidad clínica de la determinación de PEG relacionados con la inmunidad y un análisis de PD-L1 mediante inmunohistoquímica en muestras de tejido de obtención reciente y de archivo. Sin embargo, un sujeto no será excluido de participar en el estudio si ha proporcionado tejido de obtención reciente y no se dispone de una muestra de tejido de archivo o es, por otro lado, insuficiente para el análisis.
7. Las participantes en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la aleatorización. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. Si la primera dosis se administra más de 72 horas después de la aleatorización, se repetirá la prueba de embarazo en las 72 horas siguientes a la primera dosis.
8. Las mujeres en edad fértil deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado según se describe en la sección 5.7.2, Anticoncepción, durante todo el estudio y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Los varones en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado tal como se indica en la sección 5.7.2, Anticoncepción, desde la administración de la primera dosis y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
10. Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en la Tabla 1. Las muestras se obtendrán en los 14 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presenta un carcinoma de esófago localmente avanzado que es resecable o potencialmente curable con radioterapia (según lo determinado por el investigador local).
2. Ha recibido tratamiento previo para el adenocarcinoma o carcinoma epidermoide de esófago avanzado/ metastásico o el adenocarcinoma de la UEG de tipo 1 de Siewert avanzado o metastásico. Los sujetos podrán haber recibido tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo siempre que haya finalizado al menos seis meses antes de la aleatorización.
3. Se ha sometido a una intervención de cirugía mayor o una biopsia abierta o ha sufrido un traumatismo importante en los 28 días previos a la aleatorización, o hay previsión de que necesite una intervención de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
4. Tiene otro tumor maligno que está en progresión o requiere tratamiento activo. Son excepciones los cánceres en estadio incipiente (carcinoma in situ o estadio 1) tratados con intención curativa, el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular
de piel, el cáncer de cuello uterino in situ y el cáncer de mama in situ sometido a tratamiento potencialmente curativo.
5.Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar siempre que estén estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento del estudio y con
regreso de los síntomas neurológicos a la situación basal), no tengan indicios de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento confirmadas mediante estudios de imagen repetidos y no hayan necesitado esteroides durante al menos 14 días antes del tratamiento del estudio. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, que
será motivo de exclusión con independencia de la estabilidad clínica.
6. Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (p. ej., tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
Se permite el uso breve (< 7 días) de corticosteroides sistémicos cuando el investigador lo considere parte de la asistencia habitual.
7. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o ha recibido cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que ha requerido esteroides o presenta una neumonitis activa.
9. Presenta una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
10. Tiene antecedentes o indicios actuales de cualquier enfermedad o situación (p. ej., carencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa), tratamiento o anomalía analítica que pueda confundir los resultados del ensayo, dificultar la participación del sujeto durante todo el estudio o motivar que la participación en el ensayo no sea lo mejor para el sujeto, en opinión del investigador responsable del
tratamiento.
11. Presenta un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
12. Está embarazada o en período de lactancia o tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la administración de la última dosis del tratamiento del estudio.
13. Ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o dirigido contra otro receptor coinhibidor de los linfocitos T (es decir, CTLA-4, OX-40 o CD137) o ha participado antes en un ensayo clínico de Merck con pembrolizumab (MK-3475).
14. Tiene hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) a cualquier tratamiento del estudio (pembrolizumab, cisplatino o 5-FU) y/o a cualquiera de sus excipientes.
15. Tiene antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
16. Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
17. Tiene antecedentes conocidos o es seropositivo para hepatitis B (reactividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B) o C (se detecta ARN del virus de la hepatitis C). No es necesario realizar pruebas de hepatitis a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
18. Está participando o ha participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterio 19 consultar protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES 1.Supervivencia libre de progresión conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada mediante la revisión central independiente y enmascarada realizada en todos los sujetos.
2.SSP conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada mediante la revisión central independiente y enmascarada realizada en los sujetos cuyos tumores tengan el biomarcador de PEG positivo.
3.Supervivencia global en todos los sujetos
4.SG en los sujetos cuyos tumores tengan el biomarcador de PEG positivo.

VARIABLES SECUNDARIAS 1.Tasa de respuesta objetiva (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada mediante la revisión central independiente y enmascarada realizada en todos los sujetos
2.TRO conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada mediante la revisión central independiente y enmascarada realizada en los sujetos cuyos tumores tengan el biomarcador de PEG positivo.

OBJETIVO PRINCIPAL 1.- Comparar la SSP conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada
mediante la revisión central independiente y enmascarada, entre los grupos de tratamiento en todos los sujetos.
2.- Comparar la SSP conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada
mediante la revisión central independiente y enmascarada, entre los grupos de tratamiento en los sujetos cuyos tumores tengan el biomarcador de PEG positivo.
3.- Comparar la SG entre los grupos de tratamiento en todos los sujetos.
4.- Comparar la SG entre los grupos de tratamiento en los sujetos cuyos
tumores tengan el biomarcador de PEG positivo.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Comparar la TRO conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada
mediante la revisión central independiente y enmascarada, entre los grupos detratamiento en todos los sujetos.
2.- Comparar la TRO conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada
mediante la revisión central independiente y enmascarada, entre los grupos de tratamiento en los sujetos cuyos tumores tengan el biomarcador de PEG positivo.
3-Comparar la SSP conforme a los criterios irRECIST, determinada
mediante la revisión central independiente y enmascarada, entre los grupos de tratamiento en todos los sujetos y en los sujetos cuyos tumores tengan el biomarcador de PEG positivo.
4. Comparar la duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios
RECIST 1.1, determinada mediante la revisión central independiente y enmascarada, entre los grupos de tratamiento en todos los sujetos y en los sujetos cuyos tumores tengan el biomarcador de PEG positivo.

Para la lista completa por favor acudir al protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Principal Supervivencia Libre de Progresión y provisional supervivencia global en el análisis intermedio. (aproximadamente 31 meses después del comienzo del ensayo)
SG en el análisis final (aproximadamente 40 meses después del comienzo del ensayo).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Tasa de respuesta objetiva (TRO), duración de la respuesta, Calidad de Vida, biomarcador PD-L1, y Seguridad al final del ensayo.

JUSTIFICACION La finalidad de este estudio es:
¿ Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del fármaco del estudio en investigación, pembrolizumab, en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de los pacientes con carcinoma de esófago avanzado/metastásico.
Pembrolizumab (Keytruda®) está aprobado en pacientes con algunos tipos de cáncer; sin embargo, no se ha aprobado para el tratamiento del carcinoma de esófago localmente avanzado o metastásico (cáncer que se ha extendido desde la parte del cuerpo en la que se originó a otras partes).
5-fluorouracilo (5-FU) está aprobado en numerosos países (se comercializa con los nombre de Efudex, Carac, Fluoroplex y Adrucil) para el cáncer de esófago.
Cisplatino está aprobado en muchos países (se comercializa como Platinol® y Platinol®-AQ) para el cáncer de esófago.
Pembrolizumab posee un perfil de seguridad aceptable y ofrece una actividad antitumoral muy prometedora a los pacientes con carcinoma de esófago avanzado que ya han recibido tratamiento intenso. La gran necesidad insatisfecha, la falta de tratamientos aprobados eficaces y los datos anteriores con pembrolizumab respaldan firmemente el desarrollo ulterior de este fármaco en pacientes con carcinoma de esófago avanzado y metastásico como tratamiento de primera línea, en la histología tanto de carcinoma epidermoide como de adenocarcinoma.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 700.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/07/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 07/07/2017. FECHA DICTAMEN 30/06/2017. FECHA INICIO PREVISTA 16/06/2017. FECHA INICIO REAL 16/08/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 321 06 22. FAX +34 91 321 05 90. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 10/08/2017.

CENTRO 4: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 10/08/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 35 cycles (approximately 2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin Accord 1 mg/mL. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE 6 cycles (every 3 weeks). PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: FLUOROURACIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Fluorouracil. NOMBRE CIENTÍFICO Fluorouracil. DETALLE 35 cycles (every 3 weeks). PRINCIPIOS ACTIVOS FLUOROURACIL. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.