Estudio multicéntrico, aleatorizado, en doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, de ustekinumab en sujetos con lupus eritematoso sistémico activo.

Fecha: 2018-06. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001489-53.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de Ustekinumab en sujetos con lupus eritematoso sistémico activo.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, aleatorizado, en doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, de ustekinumab en sujetos con lupus eritematoso sistémico activo.

INDICACIÓN PÚBLICA Lupus.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Lupus eritematoso sistémico.

CRITERIOS INCLUSIÓN ¿ Edad comprendida entre 16 (salvo si las normativas locales exigieran otra cosa) y 75 años.
¿ Diagnóstico de LES formulado o confirmado por un médico con experiencia en el tratamiento del LES.
¿ Historia médica documentada de que el sujeto cumple los criterios de la clasificación SLICC de SLE desde como mínimo 3 meses antes de la primera dosis del agente del estudio.
¿ Como mínimo un resultado inequívocamente positivo y bien documentado en la historia médica, y observado durante los exámenes de selección, de como mínimo 1 de los siguientes autoanticuerpos: ANA, anti-dsDNA y/o anti-Smith.
¿ Presentación durante los exámenes de selección de como mínimo 1 dominio con puntuación BILAG A y/o 2 dominios con puntuación BILAG B en la evaluación de la selección.
¿ Puntuación de actividad CLASI de como mínimo 4 o como mínimo 4 articulaciones con dolor y signos de inflamación en la selección o en la Semana 0, o en ambos momentos.
¿ Demostración de actividad de la enfermedad según una puntuación SLEDAI-2K ¿6 observada durante la selección. También deberá mostrar una SLEDAI-2K ¿4 en las características clínicas presentes en la Semana 0, antes de la aleatorización.
¿ Deberá estar recibiendo uno o más de los siguientes tratamientos sistémicos habituales permitidos por el protocolo:
a) Glucocorticoides orales (dosis diaria media ¿20 mg de prednisona o equivalente) desde ¿6 semanas antes y a dosis estable desde ¿4 semanas antes de la primera dosis del agente del estudio.
- Si actualmente no está en tratamiento con glucocorticoides orales, no deberá haberlos recibido desde ¿6 semanas antes de la primera dosis del agente del estudio.
b) Antipalúdicos ¿12 semanas y a dosis estable desde ¿6 semanas antes de la primera dosis del agente del estudio
c) Si está en tratamiento con uno o más de los siguientes inmunomoduladores, deberá estar recibiéndolos desde ¿12 semanas antes y estar con una dosis estable desde ¿6 semanas antes de la primera dosis del agente del estudio:
- MMF ¿2 g/día
- MPA ¿1.5 g/día
- AZA /6-MP ¿2 mg/kg/día, con un máximo de 100 mg/día en los sujetos de peso ¿50 kg
- MTX oral ¿25 mg/semana o MTX SC o intramuscular (IM) ¿20 mg/semana, junto con la administración concomitante de ácido fólico o ácido folínico.
Si el sujeto está recibiendo concomitantemente dos o más de los inmunomoduladores antes listados (MMF, MPA, AZA, 6-MP, MTX), antes de la aleatorización del sujeto deberá discutirse su adecuación para participar en el estudio con el monitor médico y/o el promotor.
¿ Antes de poder ser aleatorizadas, las mujeres:
a. No podrán ser potencialmente fértiles, o
b. Si son potencialmente fértiles, deberán:
- Estar practicando un método anticonceptivo altamente efectivo
- Mostrar su conformidad en seguir utilizando un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y hasta transcurridas como mínimo 16 semanas de la última dosis del agente del estudio.
¿ Las mujeres potencialmente fértiles deben arrojar un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina
¿ Negatividad de una prueba de embarazo de la beta-hCG durante la selección y en la Semana 0, antes de la primera dosis del agente del estudio.
¿ Las mujeres deberán mostrar su conformidad en no donar óvulos a fines de reproducción asistida durante el estudio y los 4 meses siguientes a la última dosis del agente del estudio.
¿ Los hombres sexualmente activos con mujeres potencialmente fértiles y no sometidos a vasectomía deberán mostrar su conformidad en utilizar un método anticonceptivo de barrera.
¿ Los hombres sexualmente activos con mujeres embarazadas deberán utilizar preservativos; por otro lado, los hombres (todos) no podrán donar semen durante el estudio y las 20 semanas siguientes a la última dosis del agente del estudio.
¿ Los sujetos deberán presentar los siguientes resultados de laboratorio en los parámetros de la selección:
- Hemoglobina ¿8,0 g/dL (SI: ¿ 80 g/L)
- Linfocitos ¿0,5 x 103 /microL (SI: ¿0,5 GI/L)
- Neutrófilos ¿1,0 x 103 / microL (SI: ¿1,0 GI/L)
- Plaquetas ¿75 x 103 /microL (SI: ¿ 75 GI/L)
- Creatinina sérica ¿1,8 mg/dL (SI: ¿ 159 micromol/L)
- AST y ALT ¿3 x límite superior de la normalidad (UNL)
Si algún otro valor de laboratorio es grado 3 o superior, deberá discutirse con el monitor médico.
Para el resto de los criterios de inclusión y/o una mayor información sobre lo anterior, sírvanse consultar el protocolo del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Cuadro inestable o progresivo de LES que precise incremento de su tratamiento (tto) más allá de la medicación de fondo permitida.
Otra enfermedad inflamatoria que pudiera actuar como factor de confusión en la evaluación de la eficacia del tto, tales como, entre otras, artritis reumatoide, artritis psoriásica, síndrome mixto de artritis reumatoide/lupus, psoriasis, enfermedad de Crohn o enfermedad de Lyme activa.
Mujer embarazada, amamantando o planeando quedarse embarazada u hombre planeando engendrar durante su participación en el estudio o en los 4 meses tras la última dosis del estudio.
Inmunomoduladores sistémicos distintos de los descritos en los crit. de inclusión en los 3 meses anteriores a la primera dosis del estudio.
Ciclofosfamida oral en los 90 días o ciclofosfamida i.v. en los 180 días anteriores al inicio de la selección.
En cuanto al tto con agentes dirigidos a los linfocitos B:
a. Recepción de un sólo tto dirigido a los linfocitos B en los 3 meses anteriores a la primera dosis del estudio.
b. Recepción de más de un tto previo dirigido los linfocitos B en los 6 meses anteriores a la primera dosis del estudio.
c. Recepción de tto de depleción de los linfocitos B en los 12 meses anteriores a la primera dosis del estudio o evidencia de persistencia de la depleción de linfocitos B después de dicho tto.
Recepción de ustekinumab en algún momento.
Recepción previa de tto biológico con inmunomoduladores no descritos en la Sección 8.1.7 del protocolo en un plazo menor a 5 semividas del producto en cuestión o a 3 meses, eligiéndose el mayor de estos periodos, antes de la primera dosis del estudio.
Recepción de ACTH inyectable en el mes antes de la primera dosis del estudio.
Recepción de preparados tópicos de ciclosporina A u otros inmunomoduladores tópicos en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio.
En tto actualmente con inmunoterapia frente a picaduras o mordeduras.
Probabilidad de requerir ciclos repetidos de corticosteroides sistémicos por razones distintas del LES.
Recepción de glucocorticoides por vía epidural, IV, IM, intra-articular, intrabursal o intralesional en el las 6 semanas anteriores a la primera dosis del estudio.
Vacunación con BCG en los 12 meses anteriores a la selección.
Vacunación con virus o bacterias vivos en las 16 semanas anteriores a la primera dosis del estudio.
Antecedentes de infección granulomatosa activa, tal como histoplasmosis o coccidioidomicosis.
Radiografía de tórax en los 3 meses anteriores a la primera dosis del agente del estudio que muestra imágenes sugerentes de neoplasia maligna o de infección activa actual, incluida TB.
Infección por micobacterias no tuberculosas o infección oportunista
Antecedente o evidencia actual de enfermedad infecciosa crónica o recurrente.
Anticuerpos frente al VIH o hallazgo de positividad del VIH en la selección.
Infección por Hepatitis B. Los sujetos deberán someterse a despistaje del virus de la hepatitis B.
Seropositividad de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (HCV), salvo en caso de 2 resultados negativos de la prueba del RNA del HCV con 6 meses de separación antes de la selección y un tercer negativo en la selección.
Erupción reciente por herpes en un solo dermatoma en los 4 últimos meses. Presentación en algún momento de herpes zóster en múltiples dermatomas o de zóster en sistema nervioso central.
En los 2 meses previos a la primera dosis, infección grave u hospitalización por infección, o tto con antibióticos IV por infección.
Antecedente o sospecha de lupus de origen medicamentoso.
Deficiencia hereditaria del complemento o inmunodeficiencia variable combinada.
Proteínas en orina >4g/día o cociente proteínas/creatinina que se estima equivalente a proteinuria >4g/día.
Antecedente de síndrome antifosfolipídico catastrófico.
Hipersensibilidad conocida a las inmunoglobulinas humanas.
Enfermedad de carácter mayor o evidencia de estado clínico inestable, enfermedad de cualquier sistema orgánico o infección aguda o crónica activa.
Cirugía mayor en el mes anterior a la selección, o ausencia de recuperación completa de la intervención, o programación de cirugía mayor durante el tiempo que el sujeto participe en el estudio o en el mes después de la última dosis del estudio.
Receptor de trasplante de órgano.
Uso semipermanente de peluca adherida que pueda interferir con la puntuación de la enfermedad cutánea.
Problema de consumo de drogas o alcohol actual o en los 3 años previos.
Presencia o antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la selección. Nótese carcinoma de cérvix y cáncer de piel como excepciones.
Antecedente de enfermedad linfoproliferativa, incluidos linfomas, o clínica sugerente de enfermedad linfoproliferativa.
Uso de gamma globulina IV, aféresis o immunoadsorción en los 6 meses antes de la primera dosis y 4 después de la última.
Haber recibido trasplante de células madre.
Para el resto de criterios o más detalles, véase protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración es el porcentaje de sujetos que alcancen una respuesta compuesta SRI-4 (SLE Responder Index) en la Semana 52.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tiempo hasta el brote, en función del porcentaje de sujetos que presenten un brote en cualquier momento desde la visita basal hasta la Semana 52, con la siguiente definición de brote: una o más puntuaciones de dominio BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A nueva o 2 o más puntuaciones de dominio BILAG B nuevas
2. Porcentaje de sujetos con una respuesta completa SRI-4 en la Semana 24.
3. Porcentaje de sujetos con al menos 4 articulaciones afectadas en el momento basal que logren una mejoría del 50%, como mínimo, en el número de articulaciones con dolor y signos de inflamación en la Semana 52.
4. Porcentaje de sujetos que hayan logrado una reducción de la dosis de glucocorticoides en la Semana 40 y que mantengan dicha reducción hasta la Semana 52.
5. Porcentaje de sujetos con una puntuación de actividad CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index) igual o superior a 4 en el momento basal que logren una mejoría del 50%, como mínimo, en dicha puntuación de actividad CLASI en la Semana 52.
6. Porcentaje de sujetos en tratamiento con glucocorticoides en el momento basal que hayan logrado una reducción de la dosis de glucocorticoides en la Semana 40, mantengan dicha reducción hasta la Semana 52 y hayan logrado una respuesta compuesta SRI-4 en la Semana 52.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia del ustekinumab en sujetos con lupus eritematoso sistémico (systemic lupus erythematosus, SLE) activo que no han respondido de manera adecuada a uno o más tratamientos habituales.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son evaluar lo siguiente en sujetos que presentan lupus eritematoso sistémico activo a pesar de recibir uno o más tratamientos habituales:
1. Reducción de los brotes de lupus eritematoso sistémico
2. Mejoría de las medidas de actividad de la enfermedad en el lupus eritematoso sistémico, generales y por aparatos u órganos (mucocutáneas, musculoesqueléticas, etc.)
3. Ahorro de glucocorticoides.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1.Semana 52
2.Semana 24
3.Semana 52
4.Semana 52
5.Semana 52
6.Semana 52.

JUSTIFICACION Este estudio evalúa la eficacia, seguridad y tolerabilidad de ustekinumab en los pacientes con SLE activo según los criterios del grupo Internacional de Clínicas de Colaboración del Lupus Sistémico (SLICC) con una puntuación mayor o igual a 6 en el índice 2000 de Actividad del Lupus Eritematoso Sistémico (SLEDAI - 2 K), a pesar de haber recibido uno o más tratamientos habituales (ejemplo, inmunomoduladores, antimaláricos y/o glucocorticoides). La duración total del estudio es de hasta 182 semanas, que consisten en 3 períodos de estudio: un período de selección (aproximadamente 6 semanas), un período de doble ciego (52 semanas) y un período de extensión (124 semanas). Otras evaluaciones del estudio incluirán evaluaciones de inmunogenicidad, biomarcadores, farmacocinética y farmacogenómica. La seguridad de los participantes reclutados en el estudio será monitorizada de manera continua durante todo el estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 500.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 12/06/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 12/06/2018. FECHA DICTAMEN 11/04/2018. FECHA INICIO PREVISTA 08/06/2018. FECHA INICIO REAL 18/07/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 09/12/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen-Cilag International NV. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO PAREXEL International LLC - -. TELÉFONO +34 913913443. FAX -. FINANCIADOR Janssen Research & Development. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL DEL H.U.R. DE MÁLAGA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 6: HOSPITAL QUIRONSALUD INFANTA LUISA

CENTRO 7: HOSPITAL MEIXOEIRO

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

CENTRO 10: HOSPITAL DE BASURTO

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ustekinumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Stelara. DETALLE 152 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS ustekinumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: ustekinumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Stelara. DETALLE Single IV administration at week 0. PRINCIPIOS ACTIVOS ustekinumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.