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Ensayo de fase Ib/II que evalúa la combinación de TG4001 y avelumab en pacientes con tumores malignos recurrentes o metastásicos positivos para VPH-16 y cohorte de expansión a carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC).

Fecha: 2019-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002799-28.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de TG4001 y avelumab como inmunoterapia contra el cáncer en tumores malignos avanzados inducidos por HPV.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase Ib/II que evalúa la combinación de TG4001 y avelumab en pacientes con tumores malignos recurrentes o metastásicos positivos para VPH-16 y cohorte de expansión a carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC).

INDICACIÓN PÚBLICA Cualquier cáncer inducido por el virus VPH-16.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Neoplasias malignas recurrentes o metastásicas positivas para VPH-16 que incluyen carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer cervical, cáncer vulvar, cáncer de vagina, cáncer de pene, cáncer anal.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado firmado por escrito
2. Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años (sin límite de edad)
3. Estado funcional de ECOG 0 o 1
4. Esperanza de vida de al menos 3 meses
5. Pacientes con cáncer VPH-16+ metastásico o resistente al tratamiento/recurrente documentado histológica o citológicamente. Fase Ib: cervical, vulvar, vaginal, peneano, anal y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC). Fase II: se incluirá una cohorte de expansión de CCECC
6. La enfermedad NO DEBE ser susceptible de resección quirúrgica curativa o radioterapia curativa con progresión de la enfermedad documentada
7. Tratamiento previo:
- Los pacientes PUEDEN haber recibido hasta dos líneas previas de quimioterapia sistémica para el tratamiento de la enfermedad metastásica o recurrente; para el CCECC, los pacientes DEBEN haber estado expuestos previamente a una terapia basada en platino, ya sea como parte de la quimiorradiación definitiva O como tratamiento sistémico de primera línea para la enfermedad metastásica que puede incluir cetuximab. Los pacientes con recidiva/progresión dentro de los 6 meses de la terapia multimodal anterior que utilizaba terapia basada en platino son elegibles. Las pacientes con cáncer de cuello uterino pueden haberse sometido a cirugía y/o haber recibido radioterapia o quimiorradioterapia definitiva para la enfermedad localizada.
8. Disponibilidad de tejido tumoral de una biopsia
9. Al menos una lesión mensurable por TAC de acuerdo con los criterios RECIST 1.1
10. Función hematológica, hepática y renal adecuadas
11. Prueba de embarazo en sangre negativa en la selección para mujeres en edad fértil
12. Método anticonceptivo altamente eficaz tanto para hombres como mujeres si existe el riesgo de concepción durante el período del ensayo y durante 3 meses después de la última administración del tratamiento del ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Exposición previa a inmunoterapia contra el cáncer, incluyendo vacunas contra el cáncer, cualquier anticuerpo o fármaco dirigido a proteínas co-reguladoras de células T (puntos de control inmunitarios).
2. Pacientes en tratamiento crónico con corticosteroides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores durante un período de al menos 4 semanas y cuyo tratamiento no se interrumpió 2 semanas antes del primer tratamiento del ensayo, con la excepción de los pacientes con insuficiencia suprarrenal que pueden continuar con corticosteroides en dosis de sustitución fisiológica, equivalentes a ¿ 10 mg de prednisona al día. Se permiten los esteroides sin efecto sistémico o con un efecto mínimo (tópico, por inhalación)
3. Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), excepto aquellos con metástasis cerebrales que han sido tratadas localmente y son clínicamente estables durante las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del ensayo; y aquellos sin síntomas neurológicos permanentes que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad .
4. Otras neoplasias malignas activas que requieren intervención sistémica simultánea.
5. Pacientes con neoplasias malignas previas distintas de la neoplasia objetivo que se investigará en este ensayo (excepto los cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres localizados: vejiga, gástrico, de colon, endometrial, cervical/displasia, melanoma o de mama) a menos que se logre una remisión completa por lo menos 2 años antes de la entrada en el ensayo Y no se requiera ningún tratamiento adicional durante el período de ensayo
6. Pacientes con algún trasplante de órganos, incluido el alotrasplante de células madre
7. Reacciones conocidas de hipersensibilidad grave a anticuerpos monoclonales (Grado ¿ 3 NCI-CTC V4.03), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlado
8. Cualquier alergia o reacción conocida a los huevos, gentamicina o atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a las vacunas terapéuticas/productos inmunoterapéuticos
9. Cualquier alergia o reacción conocida a algún componente del anti-PD-L1/PD-1 o sus excipientes
10. Pacientes con historia de enfermedad pulmonar intersticial
11. Pacientes con enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa, conocida o sospechada, excepto diabetes mellitus de tipo I, hipotiroidismo que solo requiere sustitución hormonal o trastornos cutáneos (como vitíligo, psoriasis) que no requieren tratamiento sistémico
12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/apoplejía o infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ¿ II según la New York Heart Association) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiera medicación/intervención activa
13. Antecedentes de enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras:
- Hipertensión no controlada con los tratamientos habituales (no estabilizada a 150/90 mmHg o menos)
- Diabetes no controlada (por ejemplo, hemoglobina A1c ¿ 8 %).

VARIABLES PRINCIPALES Fase Ib: seguridad y tolerabilidad
Fase II: tasa de respuesta general (TRG) de acuerdo a RECIST 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase Ib: Tasa de respuesta global (TRG) usando los criterios RECIST 1.1 y perfil de seguridad

Fase II:
¿ Supervivencia libre de progresión (SLP)
¿ Supervivencia global (SG)
¿ Duración de la respuesta (DR)
¿ Tasa de control de la enfermedad (TCE)
¿ Perfil de seguridad.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase Ib: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de TG4001 más avelumab en pacientes con neoplasias malignas avanzadas recurrentes o metastásicas positivas para el VPH-16.

Fase II: Evaluar la eficacia de la combinación de TG4001 con avelumab en cuanto a la tasa de respuesta general (TRG) mediante el uso de los criterios RECIST 1.1 en la cohorte de expansión del CCECC recurrente o metastásico.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la combinación de TG4001 y avelumab con respecto a:
¿ Tasa de respuesta global (TRG) usando los criterios RECIST 1.1 (parte de la fase Ib)
¿ Supervivencia libre de progresión (SLP)
¿ Supervivencia global (SG)
¿ Duración de la respuesta (DR)
¿ Tasa de control de la enfermedad (TCE)
¿ Perfil de seguridad (parte de la fase II).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase Ib:
- Los datos de seguridad recopilarán y evaluarán de manera continua.
- La toxicidad limitante de la dosis se evaluará en cada paciente incluido y tratado durante las primeras 4 semanas.
- Un Comité Independiente de Seguimiento de Datos (CISD) se reunirá antes de que cada nueva cohorte comience para analizar y revisar los datos de seguridad de la cohorte anterior.
- Al final de la fase Ib, los datos de seguridad se analizarán por el CISD, que hará recomendaciones al promotor sobre la realización del estudio.

Fase II: la respuesta del tumor se evaluará al inicio y luego cada 6 semanas hasta la progresión de la enfermedad. Más allá de los 9 meses después del inicio del tratamiento, la evaluación del tumor se realizará cada 12 semanas hasta que la enfermedad progrese.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En ambas fases del estudio, la evaluación del tumor se realizará localmente según la evaluación del investigador, cada 6 semanas desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad o durante un período de 9 meses después del inicio del tratamiento del estudio, lo que ocurra primero. Más allá de los 9 meses después del inicio del tratamiento, la evaluación del tumor se realizará cada 12 semanas hasta que la enfermedad progrese. El perfil de seguridad general se evaluará durante la realización del ensayo.

JUSTIFICACION La infección por el virus del papiloma humano (VPH) está relacionada con varios tipos de cáncer, como cáncer cervical, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pene y cáncer anal. El cáncer de cabeza y cuello positivo para VPH representa una entidad en aumento con distinta carcinogénesis, presentación clínico-patológica y perfil de supervivencia en comparación con los tumores negativos para VPH. El tratamiento de la enfermedad en fase avanzada incurable tiene una eficacia limitada en términos de tasa de respuesta o mediana de supervivencia global. A pesar de que la inmunoterapia, como los inhibidores de puntos de control inmunitario, ha dado lugar a avances modestos en los últimos años, se necesitan nuevas estrategias de combinación de terapias para mejorar la supervivencia de los pacientes.

TG4001 es un producto inmunoterapéutico administrado por vía subcutánea dirigido al VPH que ha demostrado proporcionar un aclaramiento histológico de las lesiones precancerosas cervicales. Avelumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 humano administrado por vía intravenosa que actualmente se encuentra en desarrollo clínico y está registrado en Europa para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células de Merkel. Avelumab ya ha demostrado su actividad como tratamiento para el cáncer, y TG4001 puede, debido a su mecanismo de acción, fortalecer este efecto terapéutico.

La combinación de ambos se investiga en el estudio propuesto para el tratamiento de neoplasias malignas recurrentes o metastásicas positivas para VPH-16 que incluyen carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer cervical, vulvar, de vagina, de pene y anal. Se espera que TG4001 y avelumab estimulen el sistema inmunológico para combatir el cáncer y puedan proporcionar beneficios combinatorios en la clínica.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 52.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 09/07/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 08/07/2019. FECHA DICTAMEN 10/05/2019. FECHA INICIO PREVISTA 15/05/2019. FECHA INICIO REAL 20/08/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/11/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Transgene. DOMICILIO PROMOTOR 400 boulevard Gonthier d¿Andernach - Parc d'innovation - CS80166 67405 Illkirch-Graffenstaden Cedex. PERSONA DE CONTACTO Transgene - Medical Affairs Secretariat. TELÉFONO +33 3 88279155. FAX +33 3 88279141. FINANCIADOR Merck , Transgene. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/07/2019. FECHA ACTIVACIÓN 19/07/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/07/2019. FECHA ACTIVACIÓN 01/10/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES. LOCALIDAD CENTRO Granada. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/07/2019. FECHA ACTIVACIÓN 04/10/2019.

CENTRO 4: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/07/2019. FECHA ACTIVACIÓN 17/09/2019.

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/07/2019. FECHA ACTIVACIÓN 14/11/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/07/2019. FECHA ACTIVACIÓN 18/09/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Tipapkinogene sovacivec

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MVA-HPV-IL2. CÓDIGO TG4001. DETALLE 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Tipapkinogene sovacivec. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Avelumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avelumab. CÓDIGO MSB0010718C. DETALLE 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Avelumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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