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Ensayo fase Ib/II multicéntrico de Selinexor en combinación con Imatinib en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GISTs) metastáticos y/o irresecables.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004761-28.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de Selinexor en combinación con imatinib en pacientes con tumores gastrointestinales (GISTs) metastasicos o irresecables.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo fase Ib/II multicéntrico de Selinexor en combinación con Imatinib en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GISTs) metastáticos y/o irresecables.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumor del estroma gastrointestinal es un cancer raro que afecta el tracto digestivo y otras estructuras adyacentes en el abdomen.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumor del estroma gastrointestinal.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad ¿18 años en el momento de entrada en el estudio.
2. GIST metastásico y/o no resecable confirmado histológicamente. Los pacientes tienen que haber tenido un fallo previo al tratamiento a al menos Imatinib. Se admiten cualquier número de terapias anteriores para el tratamiento de GIST.
3. El fallo tras el tratamiento con Imatinib se define como progresión de la enfermedad después de ¿ 6 meses de tratamiento con Imatinib para enfermedad avanzada y o metastásica. Los pacientes con GIST y mutaciones documentadas en KIT y PDGFRA constituyen una excepción.
4. Enfermedad medible por RECIST modificado 1.1.
5. ECOG 0 a 2.
6. Función hematopoyética adecuada (hasta 7 días antes de la entrada en el estudio):
a. Hemoglobina ¿ 9.0 g/dL (90 g/L).
b. Recuento absoluto de neutrófilos ¿ 1000/mm3.
c. Plaquetas ¿ 100,000 /mm3.
Los pacientes deberán tener al menos un intervalo de 2 semanas desde la última trasfusión de sangre y/o del tratamiento con factores de crecimiento antes de la colecta de sangre para la evaluación de valores de hemoglobina y neutrófilos en el periodo de Screening del estudio. Sin embargo, los pacientes pueden recibir trasfusiones de sangre, tratamiento con factores de crecimiento y/o trasfusiones de plaquetas de acuerdo con la práctica clínica de la institución, durante el estudio.
7. Funcionamiento adecuado de los órganos (hasta 7 días antes de entrada en el estudio):
a. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)
¿2.5 x límite normal superior (LNS), or ¿ 5.0 x LNS si hay metástasis en el hígado
b. Alkaline phosphatase (ALP) < 2.5 x LNS or ¿ 5.0 x LNS si hay metástasis en el hígado c. Total serum bilirubin ¿ 2 x LNS. Los pacientes con syndrome de Gilbert han de tener una bilirrubina total <3x LNS.
d. Función renal adecuada: aclaramiento de creatina estimado de ¿ 30 mL/min, calculado usando la fórmula de Cockroft y Gault.
8. Los pacientes han de ser capaces de tragar la medicación oral y evitar condiciones de mal absorción.
9. Disponibilidad para usar métodos contraceptivos eficaces durante todo el estudio y hasta 3 meses después de terminar el tratamiento con la medicación de estudio (Selinexor e Imatinib)
10. Las mujeres en edad fértil tienen que tener un test de embarazo negativo hasta 7 días antes de entrar en el estudio y comenzar el tratamiento.
11. Capacidad de comprender la hoja de información al paciente y disponibilidad para firmar el consentimiento informado del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Intolerante al tratamiento de primera línea con Imatinib 400mg diarias.
2. Tratamiento con cualquier inhibidor tirosina quinasa o producto investigacional hasta 1 semana o 5 medias vidas del agente, lo que sea más corto, antes de iniciar el tratamiento para el estudio.
3. Pacientes que hayan tenido tratamiento con radioterapia en las 4 semanas previas a la entrada en el estudio.
4. Cirugía mayor o lesión traumática significativa en las 4 semanas previas de entrada en el estudio.
5. Presencia de metástasis (sintomáticas o no controladas) en el cerebro o en el sistema nerviosos central.
6. Alergia conocida o sospechosa, o hipersensibilidad a Selinexor, Imatinib o a algunos de sus componentes.
7. Paciente con historial clínico de otra enfermedad maligna que haya sido diagnosticada o tratada hasta 1 año antes de empezar la primera dosis del tratamiento en estudio. Las siguientes enfermedades no cumplen la regla de 1 año: cáncer de piel basocelular y de células escamosas completamente resecado, cáncer de próstata localizado y tratado y cualquier tipo de carcinoma in situ totalmente resecado.
8. Función cardiaca inestable: ¿ Isquemia Sintomática, o ¿ Anomalías de conducción clínicamente significativas no controladas (ej:, taquicardia ventricular con agentes antiarrítmicos está excluida; bloqueo aurículoventricular de primer grado o bloqueo fascicular izquierdo anterior asintomático / bloqueo de rama derecha no se excluirán o or ¿ Insuficiencia cardiaca congestiva NYHA gado ¿ 3, o ¿ Infarto de miocardio en los 3 meses previos ¿ Función cardiaca (FEVI) < 40 %. ¿ Hipertensión > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica con o sin terapia anti hipertensión
9. Infección activa > Grado 2.
10. Pacientes que sufran de convulsiones y requieran medicación.
11. Individuos positivos para VIH y en tratamiento con antirretrovirales.
12. Pacientes con hepatitis B o C activa, hepatitis B o C crónica que requieren tratamiento antiviral.
13. Trastornos psicológicos graves o cualquier condición que interfiera con el seguimiento del tratamiento.
14. Mujeres embarazadas o amamantando.
15. CYP3A4 inhibidores potentes (ej: claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) or Inductores potentes de CYP3A4 (ej: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampincina, hierbas de San Juan) hasta 28 días o 5 medias vidas del fármaco (si la media vida del fármaco en pacientes es conocida), lo que sea más tarde, antes de empezar el tratamiento con la medicación en estudio.

VARIABLES PRINCIPALES 1.- La dosis máxima tolerable (DMT) se define como la dosis más alta con la cual ¿1 de los 6 pacientes experiencia toxicidad limitante de dosis en los primeros 28 días de tratamiento. La cohorte de escalada de dosis (Fase 1b) procura determinar la frecuencia y las características de la toxicidad limitante de dosis de la combinación de Selinexor con Imatinib en cada nivel de dosis durante el primerio ciclo de tratamiento.
La toxicidad será clasificada de acuerdo con los CTCAE 4.03. La determinación de la dosis recomendada para el Fase II será llevada a cabo en un formato clásico 3+3, basado en las toxicidades encontradas durante el primer ciclo de tratamiento.
Fallo en terapias anteriores pueden ser: progresión tras el tratamiento con Imatinib y progresión o intolerancia a cualquier tratamiento con inhibidores tirosina quinasa tras haber fallado en el tratamiento con Imatinib.

VARIABLES SECUNDARIAS Secondary clinical study endpoints
1.- Clinical benefit rate (CBR): Number of patients with CBR ¿30% lasting ¿16 weeks treated in the phase II portion of the study. CBR is defined as the rate of complete response (CR) or partial response (PR) or stable disease (SD) (according to RECIST 1.1 criteria)
2.- Progression free survival (PFS): Efficacy measured by PFS assessed by median time. PFS is defined as the time between the date of first experimental treatment dose and the date of disease progression (according to RECIST 1.1 criteria).
3.- Overall survival (OS): Efficacy measured by OS. OS is defined as the time between the date of first experimental treatment dose and the date of death due to any cause. OS will be censored on the last date a subject was known to be alive, or when the last enrolled patiens are followed up to for 12 months, whichever is early.
4.- Objective response rate (ORR): Efficacy measured by ORR. ORR is defined as the number of subjects with a best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR) divided by the number of response evaluable subjects (according to RECIST 1.1 and Choi criteria).
5.- Safety profile according to CTCAE 4.03: Safety profile of the experimental treatment, through assessment of adverse event type, incidence, severity, time of appearance, related causes, as well as physical explorations and laboratory tests. Toxicity will be graded and tabulated by using CTCAE 4.03.

OBJETIVO PRINCIPAL 1.Determinar la dosis máxima tolerable (DMT) y la dosis de fase II recomendada de Selinexor en combinación con Imatinib en pacientes con GIST irresecable y/o metastásico que hayan sido tratados al menos con Imatinib.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos Secundarios
1-Evaluar la tasa de beneficio clínico (TBC: RC+RP+ EE ¿ 16 semanas)
2- Evaluar la supervivencia Libre de Progresión (SLP)
3- Evaluar la Supervivencia Global (SG)
4- Evaluar la tasa de respuestas objetivas con RECIST 1.1
5- Evaluar el perfil de seguridad de acuerdo con los criterios de CTCAE 4.03
6- Comparar la SLP en Selinexor e Imatinib con la SLP al último tipo de tratamiento anti cáncer.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante los primeros 28 días de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN CBR: Número de pacientes con CBR ¿30% con una duración ¿16 semanas
2.- Supervivencia libre de progresión (SLP): definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis de tratamiento experimental y la fecha de progresión de la enfermedad
3.- Supervivencia global (OS): definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis de tratamiento experimental y la fecha de fallecimiento por cualquier causa.
4.- Tasa de respuesta objetiva (ORR): definida como el número de sujetos con una mejor respuesta global (BOR) de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) dividida por el número de sujetos evaluables de respuesta
5.- Perfil de seguridad según CTCAE 4.03: perfil de seguridad durante el tratamiento.

JUSTIFICACION Selinexor induce la detención del ciclo celular en los modelos celulares GIST y PDX independientemente del tipo de mutaciones en el gen oncogénico KIT (In vitro en dos líneas celulares: GIST-T1 (imatinib-sensible) y GIST-t1/829 (resistente-imatinib)). Los análisis del ciclo celular demostraron que Selinexor indujo la detención de G1 de manera dependiente de dosis, independientemente de la presencia de la mutación de KIT, mientras que imatinib indujo la detención de G1 solo en la línea GIST-T1 y mostró poca actividad contra GIST-T1/829. Además, Selinexor, como agente único indujo un retraso en el crecimiento tumoral en 3 modelos diferentes de GIST PDX resistentes a imatinib, lo que respalda aún más la actividad preclínica de Selinexor en GIST. Curiosamente, la combinación de Selinexor e imatinib mostró un efecto aditivo en los ensayos de viabilidad celular. Aunque el efecto en GIST no se comprende completamente, se ha demostrado que no tiene ningún efecto sobre los mediadores de señalización de KIT, ejerciendo así su efecto de manera independiente de KIT. El retratamiento de imatinib en GIST resistente a TKI es práctica habitual en oncología clínica, aunque proporciona un beneficio mínimo en esta población. El rápido deterioro de los pacientes con GIST avanzado y multirresistente en ausencia de cualquier TKI, incl. imatinib, respalda que la inhibición de KIT todavía juega un papel a pesar de la aparición de subpoblaciones resistentes a imatinib. La evidencia hasta ahora muestra que:1) las estrategias terapéuticas de combinación son necesarias contra a heterogeneidad del mecanismo de resistencia en GIST;2) la inhibición de XPO1 n GIST perjudica la progresión del cicle celular y controla el crecimiento tumoral de manera independiente del KIT;3) la inhibición concomitante de KIT y XPO1 muestra un efecto aditivo en estudios preclínicos;4) La inhibición de KIT parece jugar un papel en pacientes con GIST resistentes a TKI, probablemente ralentizando el crecimiento celular.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 21/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 20/06/2019. FECHA DICTAMEN 19/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 03/06/2019. FECHA INICIO REAL 23/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GEIS. DOMICILIO PROMOTOR Calle Diego de Leon, 47 28006 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Study Coordinator. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Karyopharm. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 20/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 20/01/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA, REGIÓN DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 20/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 19/02/2020.

CENTRO 3: CENTRE SOCIOSANITARI SANT JORDI DE LA VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO CENTRE SOCIOSANITARI SANT JORDI DE LA VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 20/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 23/07/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 20/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 13/09/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 20/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 04/02/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO San Cristóbal de La Laguna. PROVINCIA STA. CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 20/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 26/02/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: IMATINIB MESILATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Glivec. NOMBRE CIENTÍFICO Glivec. CÓDIGO STI571. DETALLE Treatment will continue until disease progression, development of unacceptable toxicity, non-compliance, withdrawal of consent by the patient or investigator decision. PRINCIPIOS ACTIVOS IMATINIB MESILATE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Selinexor

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Selinexor. CÓDIGO KTP-330. DETALLE Duration of study participation will depend on the status of the patient¿s disease and tolerance of study drug. PRINCIPIOS ACTIVOS Selinexor. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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