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¿SMARTPLUS-106: Debio 1143, un mimético de SMAC en combinación con nivolumab en pacientes con fallo previo del tratamiento anti-PD-1/PD-L1: un ensayo ¿basket¿ Estudio de optimización de la dosis, exploratorio, de fase Ib/II, para evaluar la seguridad y la eficacia del mimético del segundo activador de caspasas mitocondriales (SMAC, por sus siglas en inglés) Debio 1143, cuando se administra en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab en pacientes con tumores sólidos específicos que han progresado durante o inmediatamente después del tratamiento con anti-PD-1/PD-L1¿.

Fecha: 2019-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003546-16.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de seguridad y la eficacia de Debio 1143 en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab en pacientes con tumores sólidos específicos.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ¿SMARTPLUS-106: Debio 1143, un mimético de SMAC en combinación con nivolumab en pacientes con fallo previo del tratamiento anti-PD-1/PD-L1: un ensayo ¿basket¿
Estudio de optimización de la dosis, exploratorio, de fase Ib/II, para evaluar la seguridad y la eficacia del mimético del segundo activador de caspasas mitocondriales (SMAC, por sus siglas en inglés) Debio 1143, cuando se administra en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab en pacientes con tumores sólidos específicos que han progresado durante o inmediatamente después del tratamiento con anti-PD-1/PD-L1¿.

INDICACIÓN PÚBLICA tratamiento para cáncer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA tumores sólidos.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes (en las partes A y B, a menos que se especifique lo contrario):
1. Dispuestos y ser capaces de otorgar su consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer ¿18 años de edad.
3. Tumor sólido avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente, para una de las siguientes indicaciones.
a. CPM
b. CECC
c. Cánceres GI, incluidos esofágicos, gástricos, colorrectales o pancreatobiliares con IMS-A/MMRd conocidas u otras anomalías RAD, incluida la DRH
d. COE resistente al platino*, cáncer de endometrio, CPP o cáncer de cuello uterino, con IMS-A/MMRd conocidas, mutaciones hereditarias/somáticas de los genes BRCA1 y BRCA2 u otras anomalías RAD en el ADN conocidas (incl. DRH) * Resistente al platino se define como la recaída o la progresión de la enfermedad (PE) que se produzcan en el plazo de 1 a 6 meses (180 días) después de una quimioterapia basada en platino.
4. Haber recibido al menos una línea anterior de quimioterapia sistémica estándar en el contexto del cáncer avanzado/irresecable (el tratamiento estándar adyuvante/neoadyuvante es aceptable si la recaída se produjo en el plazo de seis meses del final del tratamiento)
5. Haber experimentado progresión de la enfermedad o recidiva durante o después de un tratamiento basado en anti-proteína 1 de muerte celular programada (PD-1)/ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), bien en monoterapia o bien en combinación con la quimioterapia estándar/aprobada, inhibidores de la tirosina cinasa (TKI), radioterapia (RT) u otros anticuerpos monoclonales (ACM) que se sabe no modulan/inhiben los puntos de control inmunitario (IPC).
6. Periodos de reposo farmacológico mínimos desde el tratamiento previo hasta el inicio del tratamiento (D1C1) (en caso de más de un tipo de tratamiento previo, se aplica el que tenga el mayor periodo mínimo):
a. 3 semanas para la quimioterapia (6 semanas, específicamente para las pautas posológicas que contienen nitrosoureas o mitomicina C);
b. 4 semanas para los ACM (aparte de PD-1/PD-L1 previos) o vacunas vivas
c. 3 semanas para la RT (1 semana en caso de flash de RT hipofraccionada antiálgica/hemostática localizada)
d. 2 semanas para los TKI, tratamiento hormonal, otros tratamientos contra el cáncer no especificados previamente, o fármacos en fase de investigación o ACM previos anti-PD-1/PD-L1
e. 4 semanas para cualquier cirugía mayor
f. Fármaco inmunodepresor: en el plazo de 2 semanas, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis de sustitución/fisiológicas, que nunca deben superar los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente
7. Enfermedad medible (solo en la parte B) de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 y/o GCIC en la cohorte 4 (si procede) y PE documentada durante o después de un tratamiento previo basado en PD-1/PD-L1
8. Estado general ECOG = 0 o 1
9. Función hematológica, renal y hepática adecuadas:
a. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿1,5 × 109/l
b. plaquetas ¿100 × 109/l
c. hemoglobina ¿10,0 g/dl
d. AST y ALT ¿3 x LSN
e. bilirrubina total ¿1,5 × LSN
f. creatinina sérica ¿1,5 × LSN
g. albúmina sérica ¿30 g/l
10. Muestras tumorales de archivo disponibles para análisis de biomarcadores obtenidas tras el fracaso del tratamiento previo con PD1/PD-L1 o, si no se dispone de una muestra tumoral de archivo, el paciente debe ser apto y estar dispuesto a someterse a una biopsia endoscópica o percutánea sin mayores riesgos inaceptables antes de iniciar el tratamiento del estudio
11. Participantes con afectación meníngea del sistema nervioso central (SNC) conocida serán elegibles si son clínicamente asintomáticos, hayan completado el tratamiento primario para el SNC más de 4 semanas antes del inicio del tratamiento (como radioterapia total del cerebro, radiocirugía estereotáctica o resección quirúrgica completa) y se han mantenido sin esteroides (incluida las dosis de reducción progresiva) durante al menos 2 semanas
12. Mujeres en edad fértil (MEF):
a. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección
b. Aceptación del uso de métodos anticonceptivos muy eficaces desde la entrada en el estudio y hasta 5 meses después del último día del tratamiento del estudio
c. Aceptación de su pareja masculina del uso de métodos anticonceptivos
13. Los pacientes varones con parejas MEF deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos muy eficaces desde la entrada en el estudio y hasta 5 meses después del último día del tratamiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes NO deben cumplir ninguno de los criterios siguientes (tanto en la parte A como la B, a menos que se especifique lo contrario):
1. Radioterapia torácica o de cabeza y cuello >30 Gy en los 3 meses anteriores al D1C1
2. Haber recibido, en total, más de 3 (es decir, cohortes 1 y 2) o 4 (es decir, cohortes 3 y 4) líneas de tratamiento sistémico previo (incluidos regímenes adyuvantes o neoadyuvantes, si hay recaída en los seis meses previos al D1C1)
3. Consumo moderado de alcohol activo, en la selección, más de 100/140 gramos de alcohol por semana para pacientes de sexo femenino/masculino respectivamente
4. Cirrosis hepática puntuación de Child-Pugh B o C
5. Antes del tratamiento con un anti-CTLA-4 o anti-LAG3 en combinación con un IPC PD-1/PDL1, a menos que se consulte y se acuerde con el promotor
6. Tratamiento previo con miméticos SMAC
7. Interrupción previa de PD-1/PD-L1 debido a toxicidad grave relacionada con el sistema inmunitario, no resuelta tras el adecuado tratamiento con corticosteroides/inmunodepresores
8. Necesidad de tratamiento concomitante con cualquier medicamento prohibido (consulte el Apéndice B: Medicamentos prohibidos y advertencias especiales)
9. Toxicidad en curso de una administración previa de cualquier otro fármaco en investigación y/o tratamiento contra el cáncer de grado >1 según los CTCAE del NCI v5.0 antes del inicio del tratamiento (excepto la alopecia de grado 2, neuropatía sensitiva estable, o cualquier endocrinopatía tratada adecuadamente con tratamiento hormonal sustitutivo).
10. Pacientes con antecedentes conocidos de:
a. Angina de pecho o infarto de miocardio sintomáticos o no controlados, en los últimos 12 meses anteriores al D1C1
b. Troponinas (T o I) elevadas (>LSN) o creatina fosfoquinasa (CPK) >
1,5 veces el LSN durante la selección
c. Suboclusión intestinal sintomática
d. Infección activa o latente por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
e. Arritmias en curso que requieran tratamiento, incluido el intervalo QTc asintomático corregido según Fridericia (F) >480 ms
f. En pacientes tratados previamente con quimioterapia con antraciclinas o RT torácica, función cardíaca con fracción no adecuada con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50 %, determinada por un ecocardiograma (ECO) o una ventriculografía isotópica (MUGA) según las normas institucionales
g. Artritis reumatoide activa, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) activa, colangitis esclerosante primaria, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple o cualquier otra enfermedad autoinmunitaria en curso que requiera tratamiento sistémico (sin vitíligo, psoriasis cutánea leve y endocrinopatía autoinmunitaria asintomática bien controlada con tratamiento hormonal sustitutivo)
h. Indicios de neumonitis no infecciosa activa o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
11. Indicios o sospecha clínica de hemorragia activa o necesidad de transfusiones de eritrocitos (ERI) en las 4 semanas previas al D1C1
12. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Debio 1143 o nivolumab o sus componentes
13. Antecedentes de otra neoplasia maligna distinta al tumor primario en los últimos 3 años anteriores al D1C1, excepto: cáncer de piel distinto al melanoma completamente resecado, segundo CECC, cáncer de vejiga mínimamente invasivo completamente resecado, o cáncer de mama ¿pT1N0 completamente resecado
14. Mujer embarazada o en período de lactancia
15. Incapaz de tragar o de retener medicamentos por vía oral
16. Contraindicaciones conocidas a la RM y la TAC con contraste
17. El paciente no está dispuesto o no puede cumplir con las visitas/evaluaciones del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Parte A:
el principal punto finalde la parte A es el DRF2 de Debio 1143 cuando se combina con la dosis estándar de nivolumab, en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas que recibieron tratamiento estándar sistémico previo y tuvieron un fracaso con un tratamiento previo que contenía PD-1/PD-L1, según la incidencia de TLD en menos de un tercio de los pacientes tratados evaluables al nivel de dosis de la DRF2.

Parte B:
El principal punto final de la parte B es TRO confirmada según los criterios RECIST v1.1 y/o los criterios GCIG (en la cohorte 4, si procede).

VARIABLES SECUNDARIAS Secundarios (para ambas partes del estudio, a menos que se especifique lo contrario):
¿ Incidencia e intensidad de los AAST y de las anomalías analíticas clínicas, de acuerdo con los CTCAE del NCI v5.0
¿ Cambios en las constantes vitales: tensión arterial sistólica/diastólica, frecuencia cardíaca (ambos después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino), temperatura y peso; electrocardiogramas (ECG) y Estado General según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group) (EG ECOG)
¿ Incidencia de interrupciones del tratamiento prematuras y modificaciones del tratamiento debido a AAST y anomalías analíticas (es decir, el cumplimiento del tratamiento).
¿ TRO confirmada (parte A) y sin confirmar (partes A y B) utilizando los criterios RECIST v1.1. estándar y/o los criterios GCIG (cohorte 4, si procede).
¿ Tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como cualquier respuesta, respuesta parcial (RP) o respuesta completa (RC), + enfermedad estable (EE)
¿ Criterios de valoración relacionados con el tiempo, como la mediana del tiempo hasta la respuesta, la mediana de la duración de la respuesta (DR), la mediana de la supervivencia sin progresión (SSP), la tasa de SSP a 6, 12 y 18 meses, la mediana de la supervivencia general (SG), la tasa de SG a los 12 meses y 18 meses (si los datos lo permiten)
¿ Parámetros de FC de Debio 1143 y Debio 1143-MET1, como se definen en el modelo de disposición de la FC poblacional disponible y, si procede, estimaciones a posteriori de las áreas bajo la curva (ABC), Cmáx.:, y Cmín.; concentración en suero frente a los perfiles de tiempo de nivolumab y, si se considera apropiado, los parámetros FC de nivolumab relevantes derivados de un modelo de FC poblacional.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte A:
El objetivo principal de la parte de optimización de la dosis del estudio es determinar la DRF2 teniendo en cuenta las TLD en el ciclo 1, la seguridad/tolerabilidad y FC generales, mediante la optimización de las dosis de Debio 1143 cuando se combina con la dosis estándar de nivolumab, así como el cumplimiento del tratamiento en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas con fallo de los tratamientos estándar sistémicos previos.

Parte B:
El principal objetivo del ensayo basket es evaluar la actividad antitumoral preliminar de Debio 1143 a la DRF2 en combinación con nivolumab a la dosis estándar, en general y en cada cohorte de pacientes.

OBJETIVO SECUNDARIO Parte A:
Para la parte de optimización de la dosis, los objetivos secundarios son evaluar:
1. a disposición FC de Debio 1143 (incluyendo su metabolito Debio 1143-MET1) y nivolumab cuando se administran en combinación.
2. la actividad antitumoral de Debio 1143 en combinación con nivolumab en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Al final de la parte B.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Esto se hará en varios puntos a lo largo del estudio.

JUSTIFICACION El objetivo principal de este ensayo clínico es investigar Debio 1143 combinado con nivolumab, también llamado medicación del ensayo clínico. Este ensayo clínico incluirá pacientes con tumores sólidos específicos y se dividirá en fases. La primera fase del ensayo (Parte A) tendrá como objetivo encontrar la dosis más segura de Debio 1143 para usar cuando se toma con dosis estándar de nivolumab y reclutará de 3 a 12 sujetos. La segunda fase del ensayo (Parte B) investigará si el medicamento del ensayo clínico funciona en sujetos con diferentes tipos de cáncer y reclutará de 32 a 60 sujetos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 69.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 07/03/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 06/03/2019. FECHA DICTAMEN 21/01/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2019. FECHA INICIO REAL 24/04/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/05/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Debiopharm International SA. DOMICILIO PROMOTOR Chemin Messidor 5-7 1002 Lausanne. PERSONA DE CONTACTO Debiopharm International SA - Clinical department. TELÉFONO +34 91 756 78 25. FAX +41 21 3210 169. FINANCIADOR Debiopharm International SA. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 06/03/2019. FECHA ACTIVACIÓN 08/05/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 06/03/2019. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 06/03/2019. FECHA ACTIVACIÓN 29/04/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Debio 1143 , Debio 1143

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Debio 1143. DETALLE Subjects will receive daily treatment for 10 days ,then 4 days off: Day 1- Day 10 and Day 15 to Day 24 (1 cycle=4 weeks). PRINCIPIOS ACTIVOS Debio 1143 , Debio 1143. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN OPDIVO® 10mg/ml 1 vial of 10ml. NOMBRE CIENTÍFICO nivolumab (Opdivo®). DETALLE Subjects will receive treatment on Day 1 and Day 15 (1 cycle=4 weeks) for 13 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Perfusión*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN OPDIVO® 10mg/ml 1 vial of 4ml. NOMBRE CIENTÍFICO nivolumab (Opdivo®). DETALLE Subjects will receive treatment on Day 1 and Day 15 (1 cycle=4 weeks) for 13 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Perfusión*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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