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Estudio adaptativo de continuación, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de búsqueda de dosis para investigar la eficacia y seguridad de LNP023 en pacientes con nefropatía por IgA primaria.

Fecha: 2019-09. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000891-27.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de seguridad y eficacia de LNP023 en pacientes con nefropatía por IgA.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio adaptativo de continuación, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de búsqueda de dosis para investigar la eficacia y seguridad de LNP023 en pacientes con nefropatía por IgA primaria.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad renal.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Nefropatía por IgA primaria.

CRITERIOS INCLUSIÓN - Pacientes de ambos sexos ¿18 años de edad con nefropatía por IgA verificada con biopsia que debe haberse realizado durante los tres años anteriores. Si la biopsia renal más reciente se ha realizado hace más de tres años, se deberá realizar una nueva biopsia.
- Los pacientes deben pesar al menos 35 kg para participar en el estudio y deben tener un índice de masa corporal (IMC) entre 15 y 38 kg/m2. IMC = peso corporal (kg)/[estatura (m)]2.
- Tasa de filtración glomerular (TFG) medida o TFG estimada mediante la fórmula CKD-EPI (o la fórmula MDRD modificada según los grupos étnicos específicos y las pautas de práctica locales) ¿30 ml/min por 1,73 m2.
- UPCR ¿0,8 g/g (¿90 mg/mmol) en la primera orina de la mañana (POM) o proteína en orina ¿0,75 g/24h en la recogida de orina de 24 horas en la selección y proteína en orina ¿0,75 g/24 h en la recogida de orina de 24 horas cuando finalice el periodo de preinclusión.
- Se requiere una vacuna contra la Neisseria meningitidis de tipos A, C, Y y W-135 al menos 4 semanas antes de la primera dosis de LNP023. Se deberá aplicar una vacuna contra N. meningitidis de tipo B, S. pneumoniae y H. influenzae, si está disponible y aceptada por la normativa local, al menos 4 semanas antes de la primera dosis de LNP023.
- Todos los pacientes deben haber recibido tratamiento de soporte incluyendo una dosis máxima tolerada por el paciente de IECA o ARAII,tratamiento antihipertensivo o diuréticos durante al menos los 90 días anteriores a la dosis.

Otros criterios de inclusión pueden aplicar.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Formación de medias lunas en ¿50 % de los glomérulos evaluados en la biopsia renal.
- Pacientes tratados previamente con fármacos inmunosupresores como ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo (MMF) o micofenolato de sodio, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, o corticosteroides sistémicos durante los 90 días anteriores al inicio de la administración de LNP023/placebo.
- Todos los pacientes que hayan sido trasplantados (cualquier órgano, incluida la médula ósea).
- Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia o un resultado positivo en la prueba del virus de inmunodeficiencia humano (VIH; ELISA y Western blot).
- Infección crónica por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) o, en caso de práctica clínica habitual local, un resultado positivo en la prueba del antígeno core del VHB, excluye a un paciente. Se deberán medir los niveles de ARN del VHC en los pacientes con un resultado positivo en la prueba de anticuerpo del VHC. Los sujetos con un resultado positivo (detectable) de ARN del VHC deberán quedar excluidos.
- Cualquier condición médica o quirúrgica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos, o que pueda poner en peligro al sujeto en caso de participar en el estudio. El investigador deberá tomar esta decisión teniendo en cuenta la historia clínica o los siguientes signos clínicos o analíticos del sujeto:
Antecedentes de infecciones invasivas causadas por organismos encapsulados, p. ej., meningococo o neumococo.
Esplenectomía.
Enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras pépticas y trastorno gastrointestinal grave incluida la hemorragia rectal.
Cirugía mayor del tracto gastrointestinal como gastrectomía, gastroenterostomía, o resección intestinal.
Lesión traumática del páncreas o pancreatitis.
Enfermedad hepática o daño hepático indicado por pruebas de función hepática anormales. Se determinará ALT (GPT), AST (GOT), GGT, fosfatasa alcalina y bilirrubina en suero.
Cualquier parámetro de ALT, AST, GGT, fosfatasa alcalina y bilirrubina en suero no debe exceder 2 x el límite superior de normalidad (LSN).
El tiempo de protrombina/índice internacional normalizado (TP/INR) debe estar dentro del rango de referencia de los individuos normales.
Signos de obstrucción urinaria o dificultad para el vaciamiento y cualquier trastorno del tracto urinario, salvo NIgA, asociado a hematuria en la selección; [en caso necesario, las pruebas analíticas se pueden repetir una vez (tan pronto como sea posible) antes de la aleatorización para descartar cualquier error del laboratorio].
- Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, donde embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta que finalice la gestación, confirmado por un resultado positivo en la analítica de gonadotropina coriónica humana (hCG).
- Antecedentes de anomalías clínicamente significativas en la electrocardiografía (ECG) o cualquiera de las siguientes anomalías de ECG en la selección o la basal:
¿ PR >200 ms;
¿ complejo QRS >120 ms;
¿ QTcF >450 ms (hombres);
¿ QTcF >460 ms (mujeres).
- Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o antecedentes familiares de Torsades de Pointes.
- Uso de fármacos que prolonguen el intervalo QT, salvo que puedan ser discontinuados permanentemente durante todo el estudio.
- Antecedentes de reacciones alérgicas graves según criterio del investigador.
- Pacientes que estén embarazadas o en periodo de lactancia o que piensen concebir durante el transcurso del estudio.
- Mujeres en edad fértil, definidas como toda mujer fisiológicamente capaz de quedarse embarazada, salvo que esté utilizando métodos anticonceptivos eficaces desde la primera dosis hasta una semana después de finalizar el fármaco del estudio.
- Antecedentes de tumor maligno de cualquier sistema orgánico (salvo carcinoma basocelular localizado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, durante los últimos 5 años, independientemente de que existan o no pruebas de recurrencia local o metástasis.
- Antecedentes de cualquier trastorno del metabolismo de las porfirias.

Otros criterios de exclusión pueden aplicar.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal es el cambio respecto a la basal de la transformación logarítmica de UPCR derivada de recogidas de orina de 24 horas en la basal y el día 90.

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe; estimada mediante la ecuación Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).
Creatinina en suero; hematuria (número de eritrocitos/campo de gran aumento (CGA) medido mediante examen microscópico); proteína en orina de 24 horas, albúmina en orina de 24 horas, UACR (cociente de concentración de albúmina/creatinina en orina); UPCR (cociente de concentración de proteína/creatinina en orina) de la primera orina matutina.
- Plasma: para cada nivel de dosis se calcularán los parámetros no compartimentales relacionados con el fármaco original total, incluidos Tmax, Cmax, AUClast y AUCtau, entre otros; orina: parámetros no compartimentales, incluidos excreción urinaria total acumulada (Ae) y aclaramiento plasmático renal (CLr), entre otros.
- Niveles plasmáticos de los biomarcadores de la vía alternativa incluidos Bb y sC5b-9.
- Cociente de UPCR hasta la basal.
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe; estimada mediante la ecuación Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).
UPCR de la muestra de 24 horas y de la primera orina matutina, hematuria (número de eritrocitos/campo de gran aumento (CGA) medido mediante examen microscópico), UACR (cociente de concentración de albúmina/creatinina en orina).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la relación dosis-respuesta de LNP023 en la reducción de la proteinuria frente a placebo después de 90 días de tratamiento en pacientes con nefropatía por IgA.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de LNP023.
- Evaluar el efecto de LNP023 en la función renal tras 90 días de tratamiento (combinando la Parte I y la Parte II del ensayo)
- Evaluar la farmacocinética de LNP023.
- Evaluar el efecto de LNP023 en la vía alternativa del complemento.
- Estimar la dosis más baja que proporciona una reducción máxima de proteinuria.
- Evaluar el efecto de LNP023 en la función renal tras 90 días de tratamiento ( Parte II del ensayo).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En la basal y el día 90.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - En la basal, día 1, 8, 15, 30, 90, 120
- En la basal, día 1, 8, 15, 30, 90, 120
- En la basal, día 1, 8, 15, 30, 60, 90, 120, 180
- En la basal, día 1, 30, 60, 90, 120, 180

- En la basal, día 1, 8, 15, 30, 60, 90

- En la basal, día 1, 8, 15, 30, 60, 90

- En la basal, día 1, 8, 15, 30, 60, 90

- En la basal, día 1, 8, 15, 30, 60, 90

- En la basal, día 1, 8, 15, 30, 60, 90.

JUSTIFICACION El objetivo del estudio es evaluar si LNP023, el fármaco en investigación que es una pequeña molécula administrada por vía oral que inhibe la vía alternativa del complemento activada en el riñón de la mayoría de los pacientes con nefropatía por IgA (NIgA), reduce la inflamación del riñón y la cantidad de proteína (proteinuria) en orina a la vez que mejora la función renal en pacientes con nefropatía por IgA confirmada. Además, se pretende evaluar las respuestas de los pacientes en función de la dosis administrada con el fin de respaldar la selección de dosis para el desarrollo clínico posterior de LNP023 para NIgA y posiblemente otras indicaciones.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 100.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 06/09/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 05/09/2019. FECHA DICTAMEN 28/08/2019. FECHA INICIO PREVISTA 20/09/2019. FECHA INICIO REAL 25/11/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Trial Monitoring Organization (TMo). TELÉFONO +34 90 0353036. FAX +34 93 2479903 8001. FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: FUNDACIÓ PUIGVERT - IUNA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓ PUIGVERT - IUNA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 05/09/2019. FECHA ACTIVACIÓN 07/11/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 05/09/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 05/09/2019. FECHA ACTIVACIÓN 14/01/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO LNP023. DETALLE Part 1: 90 days run-in period + 90 days treatment + 90 days safety follow up
Part 2: 90 days run-in period + 90 days treatment + 90 days safety follow up. PRINCIPIOS ACTIVOS not yet established. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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